Venetoclax, Ibrutinib, Prednison, Obinutuzumab en Revlimid met Nivolumab (VIPOR-Nivo) voor diffuus grootcellig B-cellymfoom waarbij het centrale zenuwstelsel betrokken is

• INSLUITINGSCRITERIA:
• Deelnemers moeten histologisch of cytologisch bevestigd primair diffuus grootcellig B-cellymfoom van het CZS (PCNSL) of non-GCB diffuus grootcellig B-lymfoom met secundaire betrokkenheid van het CZS (SCNSL) hebben. OPMERKING: Deelnemers met B-cellymfomen die voorheen indolent waren maar nu het CZS omvatten (d.w.z. getransformeerd van eerder folliculair lymfoom, chronische lymfatische leukemie, marginale zone-lymfoom en mantelcellymfoom) komen in aanmerking.

• Deelnemers moeten een ziekte hebben die recidiverend of refractair is na initiële systemische behandeling of niet in aanmerking komen voor standaard eerstelijnstherapie met hoge dosis methotrexaat vanwege een van de volgende criteria:

  • Leeftijd>= 70 jaar
  • Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid < 60 ml/min/1.73m^2
  • Aanwezigheid van ascites of pleurale effusie
• Deelnemers moeten een evalueerbare ziekte hebben door klinisch onderzoek (d.w.z. voelbare lymfadenopathie, meetbare huidlaesies, enz.) en/of beeldvorming (meetbare lymfeklieren of massa's op CT of MRI en/of evalueerbare FDG-avide laesies op PET).
• Deelnemers met secundaire maligniteiten waarvoor geen actieve systemische therapie nodig is of premaligne aandoeningen zoals monoklonale B-cellymfocytose (MBL) of monoklonale gammopathie van onbepaalde significantie (MGUS) komen in aanmerking.
• Deelnemers die positief zijn voor hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb), hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis C-antilichaam moeten een negatieve hepatitis B- en/of C-virale lading hebben door polymerasekettingreactie (PCR).
• Leeftijd >=18 jaar
• ECOG-prestatiestatus

• Deelnemers moeten een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • absoluut aantal neutrofielen >= 1000 cellen/mcl (1 x 10^9/l)
  • aantal bloedplaatjes >= 50.000 cellen/mcl (50 x 10^9/l)
  • hemoglobine > 8,0 g/dL (transfusies toegestaan)
  • totale bilirubine
  • Aspartaat Aminotransferase of serum glutamicoxaloacetic transaminase/Alanine Aminotransferase of serum glutaminezuur pyrodruivenzuur transaminase AST(SGOT)/ALT(SGPT)
  • Serumcreatinine OF creatinineklaring (Cr Cl) 40 ml/min/1,73 m^2

OPMERKING: Cr Cl wordt berekend met behulp van de 24-uurs creatinineklaring of eGRF in het klinische laboratorium

Laboratoriumbeoordelingen om te bepalen of u in aanmerking komt, kunnen worden uitgevoerd in CLIA (of gelijkwaardige) gecertificeerde laboratoria buiten de NIH en de resultaten kunnen worden doorgestuurd naar het onderzoeksteam voor beoordeling en beheer. Aangezien de gebruikte methodologieën in alle laboratoria vergelijkbaar zijn, wordt er geen significante variabiliteit verwacht en wordt niet verwacht dat de onderzoeksgegevens zullen worden beïnvloed. Omdat verschillende laboratoria echter enigszins verschillende soorten apparatuur gebruiken, moet elk laboratorium zijn eigen referentiebereiken bepalen/valideren. Daarom zullen in dit protocol normale bereiken van elk laboratorium worden gebruikt in verwijzing naar termen als ULN, behalve in gevallen waarin absolute waarden geschikt zijn en als zodanig worden gespecificeerd

• Protrombinetijd (PT) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) moeten < 1,5 x de ULN zijn; behalve als de aPTT verlengd is vanwege een positief Lupus-anticoagulans.

• Mannelijke en vrouwelijke deelnemers moeten ermee instemmen om bepaalde methoden van anticonceptie te gebruiken. Een zeer effectieve anticonceptiemethode voor vrouwelijke deelnemers wordt gedefinieerd als een methode met een laag faalpercentage (d.w.z. minder dan 1% per jaar) bij consistent en correct gebruik en omvat implantaten, injectables, anticonceptiepillen met twee hormonen, sommige intra-uteriene apparaten (IUD's). Mannelijke deelnemers kunnen geen zeer effectieve methoden gebruiken en moeten een barrière gebruiken. De specifieke richtlijnen zijn als volgt:

  • Vrouwen: Vrouwen die zwanger kunnen worden (FOCBP), gedefinieerd als een geslachtsrijpe vrouw die: 1) geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan; of 2) niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal is geweest (amenorroe na kankertherapie sluit de mogelijkheid om zwanger te worden niet uit) gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden (d.w.z. heeft op enig moment menstruatie gehad in de voorafgaande 24 opeenvolgende maanden), moet zich ertoe verplichten zich te blijven onthouden van heteroseksuele geslachtsgemeenschap of beginnen met TWEE aanvaardbare anticonceptiemethoden, een zeer effectieve methode en een extra effectieve methode TEGELIJKERTIJD, ten minste 28 dagen voordat ze begint met het innemen van Revlimid (R), evenals voor de duur na de laatste dosis van het onderzoek geneesmiddel zoals hieronder vermeld.
  • Mannen: mannen moeten ermee instemmen om onthouding te blijven (zich onthouden van heteroseksuele omgang) of anticonceptiemaatregelen te nemen om zwangerschap van hun partner te voorkomen en moeten er ook mee instemmen geen sperma te doneren tijdens de studiebehandeling en voor de duur zoals hieronder vermeld.

Vereisten voor anticonceptie

Tijdsbestek/studiegeneesmiddel/vrouwen/mannen

Voorbehandeling/tijdens behandeling: Tijdsbestek voorafgaand aan/tijdens dosering:

Alle geneesmiddelen: begint 28 dagen voorafgaand aan de behandeling/begint op dag 1

Nabehandeling: Tijdsbestek na de laatste dosis:

Venetoclax: 90 dagen/90 dagen

Ibrutinib: 3 maanden/3 maanden

Obinutuzumab: 18 maanden/6 maanden

Revlimid (R): 28 dagen/28 dagen

• Alle deelnemers aan de studie moeten geregistreerd zijn in het verplichte Revlimid REMS(TM)-programma en bereid en in staat zijn om te voldoen aan de vereisten van Revlimid REMS(TM).
• Deelnemers die borstvoeding geven, moeten bereid zijn te stoppen met borstvoeding vanaf het begin van de studiebehandeling tot en met de vastgestelde tijdstippen na stopzetting van de studiegeneesmiddelen (zoals vereist voor anticonceptie voor vrouwen in de bovenstaande tabel)

UITSLUITINGSCRITERIA:

• Deelnemers met plasmablastisch lymfoom en B-cellymfoom, niet classificeerbaar, met kenmerken die tussen DLBCL en klassiek Hodgkin-lymfoom liggen, komen niet in aanmerking.
• Chemotherapie (exclusief corticosteroïden), bestralingstherapie en/of monoklonaal antilichaam
• Eerdere behandeling met meer dan een van de volgende medicijnklassen: (1) BTK-remmers, (2) BCL2-remmers, (3) immunomodulerende imidegeneesmiddelen (IMID's) (waaronder lenalidomide en pomalidomide).

• Deelnemers die een continue behandeling met een sterke CYP3A-remmer/-inductor nodig hebben (d.w.z. met uitzondering van medicijnen die specifiek in dit protocol worden bestudeerd).

  --OPMERKING: Een uitgebreide lijst van remmers, inductoren en substraten is te vinden op: https://drug-interactions.medicine.iu.edu/MainTable.aspx

• Hiv-positieve deelnemers
• Zwangere vrouwen - bij de screening moet een zwangerschapstest (urine of serum) met een gevoeligheid van 25 mIE/ml worden uitgevoerd.
• Deelnemers met tweede maligniteiten die actieve systemische therapie vereisen, worden uitgesloten.
• Klasse 3 of 4 congestief hartfalen zoals gedefinieerd door de New York Heart Association Functional Classification
• Geschiedenis van elke ventriculaire aritmie
• Niet in staat om capsules door te slikken, of ziekte die de gastro-intestinale functie aanzienlijk aantast, of resectie van de maag of dunne darm, of symptomatische inflammatoire darmziekte of colitis ulcerosa, of gedeeltelijke of volledige darmobstructie.
• Ongecontroleerde lopende of actieve infectie
• Gelijktijdig gebruik van warfarine of andere vitamine K-antagonisten
• Bekende bloedingsstoornissen (bijv. de ziekte van von Willebrand) of hemofilie.
• Momenteel actieve, klinisch significante leverfunctiestoornis (>= matige leverfunctiestoornis volgens de NCI/Child-Pugh-classificatie)
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.