Venetoclax, ibrutinib, prednisona, obinutuzumab y revlimid con nivolumab (VIPOR-Nivo) para el linfoma difuso de células B grandes que afecta el sistema nervioso central

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
• Los participantes deben tener linfoma primario difuso de células B grandes del SNC (PCNSL) confirmado histológica o citológicamente o linfoma difuso de células B grandes no GCB con afectación secundaria del SNC (SCNSL). NOTA: Los participantes con linfomas de células B que antes eran indolentes pero ahora involucran el SNC (es decir, transformados a partir de linfoma folicular anterior, leucemia linfocítica crónica, linfoma de la zona marginal y linfoma de células del manto) son elegibles.

• Los participantes deben tener una enfermedad recidivante o refractaria después del tratamiento sistémico inicial o no ser elegibles para la terapia estándar de primera línea con dosis altas de metotrexato debido a uno de los siguientes criterios:

  • Edad>= 70 años
  • Tasa de filtración glomerular estimada < 60 ml/min/1,73 m^2
  • Presencia de ascitis o derrame pleural
• Los participantes deben tener una enfermedad evaluable mediante examen clínico (es decir, linfadenopatía palpable, lesiones cutáneas medibles, etc.) y/o imágenes (nódulos linfáticos o masas medibles en CT o MRI y/o lesiones ávidas de FDG evaluables en PET).
• Los participantes con segundas neoplasias malignas que no requieren tratamiento sistémico activo o condiciones premalignas como la linfocitosis de células B monoclonales (MBL) o la gammapatía monoclonal de significado incierto (MGUS) son elegibles.
• Los participantes que sean positivos para el anticuerpo central de la hepatitis B (HBcAb), el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o el anticuerpo de la hepatitis C deben tener una carga viral de hepatitis B y/o C negativa por reacción en cadena de la polimerasa (PCR).
• Edad >=18 años
• estado funcional ECOG

• Los participantes deben tener una función adecuada de órganos y médula como se define a continuación:

  • recuento absoluto de neutrófilos >= 1000 células/mcL (1 X 10^9/L)
  • recuento de plaquetas >= 50 000 células/mcL (50 X 10^9/L)
  • hemoglobina > 8,0 g/dL (transfusiones permitidas)
  • bilirrubina total
  • Aspartato aminotransferasa o transaminasa glutamicoxaloacética sérica/ alanina aminotransferasa o transaminasa glutámico pirúvica sérica AST(SGOT)/ALT(SGPT)
  • Creatinina sérica O aclaramiento de creatinina (Cr Cl) 40 ml/min/1,73 m^2

NOTA: Cr Cl se calculará con el uso de la depuración de creatinina de 24 horas o eGRF en el laboratorio clínico

Las evaluaciones de laboratorio para determinar la elegibilidad se pueden realizar en laboratorios certificados por CLIA (o equivalente) fuera de los NIH y los resultados se envían al equipo de estudio para su revisión y gestión. Dado que las metodologías utilizadas son similares en todos los laboratorios, no se espera una variabilidad significativa y no se prevé que los datos del estudio se vean afectados. Sin embargo, dado que diferentes laboratorios utilizan tipos de equipos ligeramente diferentes, cada laboratorio debe determinar/validar sus propios rangos de referencia. Por lo tanto, en este protocolo, se utilizarán los rangos normales de cada laboratorio en referencia a términos como ULN, excepto en los casos en que los valores absolutos sean apropiados y se especifiquen como tales.

• El tiempo de protrombina (PT) y el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) deben ser < 1,5 x el ULN; excepto si el aPTT se prolonga debido a un anticoagulante lúpico positivo.

• Los participantes masculinos y femeninos deben aceptar usar ciertos métodos anticonceptivos. Un método anticonceptivo altamente efectivo para participantes femeninas se define como un método que tiene una tasa de falla baja (es decir, menos del 1% por año) cuando se usa de manera constante y correcta e incluye implantes, inyectables, píldoras anticonceptivas con dos hormonas, algunos dispositivos intrauterinos (DIU). Los participantes masculinos no pueden usar métodos altamente efectivos y deben usar barreras. Las pautas específicas son las siguientes:

  • Mujeres: Mujeres en edad fértil (FOCBP), definidas como mujeres sexualmente maduras que: 1) no se han sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral; o 2) no ha sido posmenopáusica natural (la amenorrea después de la terapia contra el cáncer no descarta la posibilidad de tener hijos) durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido la menstruación en cualquier momento en los 24 meses consecutivos anteriores), debe comprometerse a abstenerse continuamente de relaciones heterosexuales o comenzar DOS métodos aceptables de control de la natalidad, un método altamente efectivo y un método efectivo adicional AL MISMO TIEMPO, al menos 28 días antes de que comience a tomar Revlimid (R), así como durante el período posterior a la última dosis del estudio medicamento como se indica a continuación.
  • Hombres: los hombres deben aceptar permanecer abstinentes (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar medidas anticonceptivas para evitar el embarazo de su pareja y también deben aceptar no donar esperma mientras toman el tratamiento del estudio y durante el tiempo que se indica a continuación.

Requisitos de anticoncepción

Periodo de tiempo/Fármaco del estudio/Mujeres/Hombres

Pretratamiento/Durante el Tratamiento: Período de tiempo antes/durante la dosificación:

Todos los medicamentos: Comienza 28 días antes del tratamiento/Comienza el día 1

Post-tratamiento: Período de tiempo después de la última dosis:

Venetoclax: 90 días/90 días

Ibrutinib: 3 meses/3 meses

Obinutuzumab: 18 meses/6 meses

Revlimid (R): 28 días/28 días

• Todos los participantes del estudio deben estar registrados en el programa obligatorio Revlimid REMS(TM) y estar dispuestos y ser capaces de cumplir con los requisitos de Revlimid REMS(TM).
• Las participantes que amamantan deben estar dispuestas a interrumpir la lactancia desde el inicio del tratamiento del estudio hasta los puntos de tiempo designados después de la interrupción de los medicamentos del estudio (como se requiere para la anticoncepción de las mujeres en la tabla anterior)

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• Los participantes con linfoma plasmablástico y linfoma de células B, inclasificable, con características intermedias entre DLBCL y linfoma de Hodgkin clásico no son elegibles.
• Quimioterapia (excluyendo corticosteroides), radioterapia y/o anticuerpos monoclonales
• Tratamiento previo con más de una de las siguientes clases de medicamentos: (1) inhibidores de BTK, (2) inhibidores de BCL2, (3) fármacos imida inmunomoduladores (IMID) (incluidas lenalidomida y pomalidomida).

• Participantes que requieren tratamiento continuo con un inhibidor/inductor potente de CYP3A (es decir, con la excepción de cualquier medicamento que se estudie específicamente en este protocolo).

  --NOTA: Puede encontrar una lista completa de inhibidores, inductores y sustratos en: https://drug-interactions.medicine.iu.edu/MainTable.aspx

• participantes seropositivos
• Mujeres embarazadas: se debe realizar una prueba de embarazo (orina o suero) con una sensibilidad de 25 mIU/mL en la selección.
• Se excluyen los participantes con segundas neoplasias malignas que requieren terapia sistémica activa.
• Insuficiencia cardíaca congestiva de clase 3 o 4 según la definición de la clasificación funcional de la New York Heart Association
• Antecedentes de cualquier arritmia ventricular.
• Incapacidad para tragar cápsulas, o enfermedad que afecte significativamente la función gastrointestinal, o resección del estómago o del intestino delgado, o enfermedad inflamatoria intestinal sintomática o colitis ulcerosa, u obstrucción intestinal parcial o completa.
• Infección en curso o activa no controlada
• Uso concomitante de warfarina u otros antagonistas de la vitamina K
• Trastornos hemorrágicos conocidos (p. ej., enfermedad de von Willebrand) o hemofilia.
• Insuficiencia hepática clínicamente significativa actualmente activa (>= insuficiencia hepática moderada según la clasificación NCI/Child Pugh)
• Enfermedad intercurrente no controlada o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.