NIVOLUMAB/IPILIMUMAB 维持治疗不可切除的局部晚期或转移性尿路上皮癌的研究 (VEXILLUM)
不可切除的局部晚期或转移性尿路上皮癌一线化疗后 NIVOLUMAB/IPILIMUMAB 维持治疗的 II 期非随机临床试验。
研究概览
详细说明
所有入组患者都应该接受过一线化疗并且没有进展。 在化疗后 3-12 周的无治疗间隔后，患者将接受 4 个周期的 Nivolumab 1 mg/kg + Ipilimumab 3 mg/kg 每三周 (Q3W)（诱导期）的维持治疗，然后每 Nivolumab 480 mg 4 周 (Q4W)（巩固期）直至不可接受的毒性、疾病进展 (PD)、研究者的决定、患者撤回同意或因任何原因死亡，以先发生者为准。
诱导阶段（总共 4 个周期 Q3W）
- 在每个周期的 D1 上通过静脉内 (IV) 输注 1 mg/kg 的纳武单抗。
- 在每个周期的 D1 上通过静脉内 (IV) 输注 3 mg/kg 的易普利姆玛。
- 巩固期（周期 Q4W） ○ 在每个周期的 D1 上通过静脉内 (IV) 输注 480 mg 固定剂量的纳武单抗。 nivolumab 的最长治疗持续时间为 2 年，如果出现不可接受的毒性、疾病进展 (PD)、研究者的决定、患者撤回知情同意书或因任何原因死亡（以先发生者为准），患者将随时停止治疗。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Andalusia
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Huelva、Andalusia、西班牙、21005
- Hospital Universitario Juan Ramón Jiménez
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Seville、Andalusia、西班牙、41009
- Hospital Universitario Virgen De La Macarena
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Aragon
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Zaragoza、Aragon、西班牙、50009
- Hospital Clínico Universitario de Zaragoza
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Balearic Islands
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Palma de Mallorca、Balearic Islands、西班牙、07120
- Hospital Universitario Son Espases
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Castille and León
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Salamanca、Castille and León、西班牙、37007
- Complejo Asistencial Universitario de Salamanca
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Castille-La Mancha
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Toledo、Castille-La Mancha、西班牙、45004
- Hospital Universitario De Toledo
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Catalonia
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Barcelona、Catalonia、西班牙、08036
- Hospital Clinic de Barcelona
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Galicia
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Santiago de Compostela、Galicia、西班牙、15706
- Hospital Clinico Universitario de Santiago de Compostela
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Madrid
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Madrid、Madrid、西班牙、28041
- Hospital Universitario 12 de Octubre
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Madrid、Madrid、西班牙、28034
- Hospital Universitario Ramon y Cajal
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Principality of Asturias
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Oviedo、Principality of Asturias、西班牙、33011
- Hospital Universitario Central de Asturias
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Valencia
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Alzira、Valencia、西班牙、46600
- Hospital Universitario de La Ribera
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
1.年龄≥18岁的男性或女性受试者。
2- 在进行任何试验活动之前，获得独立伦理委员会 (IEC) 批准的书面知情同意书。
3- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0 或 1。
4-经组织学证实，不可切除的局部晚期或转移性尿路上皮移行细胞癌。
也称为泌尿道尿路上皮细胞癌 [UCC]；包括肾盂、输尿管、膀胱和尿道）。
5-一线化疗开始时的 IV 期疾病（T4b、N0、M0；任何 T、N1-N3、M0；任何 T、任何 N、M1）。
6- 之前的一线化疗必须包括至少 4 个周期且不超过 6 个周期的吉西他滨加顺铂和/或吉西他滨加卡铂。
7- 患者必须在最后一次化疗后 3-12 周内纳入试验（3-12 周无治疗间隔）。
8- 根据 RECIST v1.1 指南，只有在 4-6 个化疗周期后没有进展性疾病的患者才被允许纳入。 纳入前的基线 CT 扫描应根据 RECIST 1.1 标准确认患者处于 CR、PR 或 SD。
9- 基线时必须有肿瘤组织（福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 存档或近期采集）。
注意：不接受细针穿刺 [FNA] 和骨转移样本。 如果在筛选阶段开始之前无法从不可切除或转移部位获得的肿瘤组织数量不足，则受试者必须同意允许获取额外的肿瘤组织。 如果新的活组织检查可行，这可能会与 PI 讨论。
10- 具有以下定义的足够正常器官和骨髓功能的患者：
- 血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL。
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) > 1500/mm3。
- 血小板计数 ≥ 100,000/mm3。
- 除非存在肝转移，否则血清胆红素≤ 1.5 X 机构正常上限 (ULN)，在这种情况下，它必须≤ 2X ULN。 这不适用于确诊为吉尔伯特综合征的患者（在没有溶血或肝脏病理学的情况下，主要为非结合型的持续性或复发性高胆红素血症）；但是，他们只有在咨询了他们的医生后才被允许。
- 除非存在肝转移，否则血清转氨酶（ALT、AST 和 GGT）≤ 2.5X 机构正常上限，在这种情况下，它必须≤ 3X ULN。
测量的肌酐清除率 (CL) > 30 mL/min 或通过 Cockcroft-Gault 公式（Cockcroft 和 Gault 1976）计算的肌酐清除率 > 40 mL/min 或通过 24 小时尿液收集确定肌酐清除率。
11- 有生育能力的女性受试者 (WOCBP) 必须在筛选时提供阴性尿妊娠试验，并且必须同意使用医学上可接受且高效的节育方法（即 失败率低于1%的；关于研究治疗的持续时间和最后一剂研究治疗后的 5 个月，请参阅附件 III）。
除非永久不育，否则女性在月经初潮后直至绝经后被认为具有生育潜力（即生育能力）。 如果女性在没有其他医疗原因的情况下闭经 12 个月，则将被视为绝经后。 以下年龄特定要求适用：
- 在没有化疗和/或激素治疗的情况下闭经≥1年
- 黄体生成素 (LH) 和/或促卵泡激素和/或雌二醇水平在绝经后范围内
- 末次月经 >1 年前的放射诱导卵巢切除术
- 化疗引起的绝经与上次月经间隔 >1 年
- 手术绝育（双侧卵巢切除术或子宫切除术）
- 50 岁以下的女性如果在停止外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，并且如果她们的黄体生成素和促卵泡激素水平在该机构的绝经后范围内，则将被视为绝经后或接受手术绝育（双侧卵巢切除术或子宫切除术）
≥50 岁的女性如果在停止所有外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，或接受手术绝育术（双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或子宫切除术），则被视为绝经后。
12- 患者在研究期间遵守方案的意愿和能力，包括接受治疗，以及是否有能力进行预定的就诊和检查，包括随访。
排除标准：
- ECOG 表现状态 >1（Karnofsky < 70%）。
- 在晚期或转移性尿路上皮癌一线化疗期间或之后根据 RECIST v1.1 疾病进展的患者。
先前使用 IL-2、IFN-a 进行免疫治疗或使用任何免疫检查点抑制剂治疗（例如 CTLA4、PD-1 或 PD-L1 靶向剂）治疗不可切除的转移情况。
注意：只要最后一剂佐剂在试验治疗的第一剂给药前至少 12 个月给予，患者可能已经接受了辅助免疫治疗。
- 开始治疗前 3 周内接受过任何类型的全身化疗或抗癌治疗。
- 先前确定对研究治疗制剂的成分过敏或超敏反应。
- 同种异体器官移植史。
- 使用用于预防传染病的疫苗进行的任何非癌症治疗（在任何剂量的 ipilimumab 和 nivolumab 之前或之后最多 1 个月）。
- 大手术（即 膀胱切除术）在第一次研究治疗给药前不到 28 天。
- 已知有症状的中枢神经系统 (CNS) 转移需要类固醇治疗的患者。 如果先前已诊断出 CNS 转移的患者已完成治疗并已从入组前放射治疗或手术的急性影响中恢复，并且已停止对这些转移的皮质类固醇治疗至少 4 周，并且神经系统稳定，则他们符合条件。
- 在第一次试验治疗前 28 天内被诊断为免疫缺陷或正在接受全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗的受试者，鼻内和吸入性皮质类固醇或生理剂量的全身性皮质类固醇除外（不超过 10 毫克/天的泼尼松或等效的皮质类固醇）。
过去 2 年内需要全身治疗的活动性或先前记录的自身免疫性疾病。
注意：不排除不需要全身治疗（过去 2 年内）的白斑病、格雷夫氏病或银屑病受试者。 不排除患有 I 型糖尿病的受试者。
- 活动性或先前记录的炎症性肠病（例如克罗恩病和溃疡性结肠炎）。
- 血液学/器官功能不足。
- 在过去 6 个月内有以下任何一项：心肌梗塞、严重/不稳定型心绞痛、冠状动脉/外周动脉旁路移植术、有症状的充血性心力衰竭、脑血管意外、短暂性脑缺血发作、深静脉血栓形成或有症状的肺栓塞。
- 除脱发外，任何归因于既往抗癌治疗的毒性持续存在，且在给予研究治疗之前未消退至 1 级 (NCI-CTCAE v5.0) 或基线。
- 活动性乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒。
- 禁止在首次接受研究治疗后 4 周内以及在试验期间接种疫苗，但接种灭活疫苗（即接种灭活疫苗）除外。 SARS-CoV-2 和流感疫苗将被允许）。
患有已知继发性恶性肿瘤且在过去 2 年内正在进展或需要积极治疗的患者。
注意：患有皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或已接受潜在治愈性治疗的原位癌患者符合条件。
- 怀孕或哺乳期的女性。 不愿意使用适当的高效避孕方法的可生育和性活跃患者。
- 任何潜在的医学或精神疾病，根据研究者的意见，这使得 ipilimumab 和 nivolumab 的管理不安全或干扰知情同意过程或试验程序。
- 在纳入前 4 周内参与涉及研究药物的其他研究。 允许进行观察性研究。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：纳武单抗加易普利姆玛
患者将接受 4 个周期的 Nivolumab 1 mg/kg + Ipilimumab 3 mg/kg 每三周一次（Q3W）（诱导期）的维持治疗，然后每 4 周一次 Nivolumab 480 mg（Q4W）（巩固期）直至不可接受的毒性、疾病进展 (PD)、研究者的决定、患者撤回同意或因任何原因死亡，以先发生者为准。
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在每个周期的 D1 上通过静脉内 (IV) 输注 1 mg/kg 的纳武单抗。
在每个周期的 D1 上通过静脉内 (IV) 输注 480 mg 的固定剂量的 Nivolumab。
nivolumab 的最长治疗持续时间为 2 年，如果出现不可接受的毒性、疾病进展 (PD)、研究者的决定、患者撤回知情同意书或因任何原因死亡（以先发生者为准），患者将随时停止治疗。
其他名称：
在每个周期的 D1 上通过静脉内 (IV) 输注 3 mg/kg 的易普利姆玛。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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无进展生存期（PFS）
大体时间：在整个研究期间，每位患者从第一次研究剂量开始大约需要 12 个月。
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PFS 定义为从研究治疗的第一次给药日期到第一次记录疾病进展或任何原因导致的死亡的时间，以先发生者为准。
未确认进展的受试者将在最后一次已知疾病评估时被审查。
没有进展并开始新的治疗线的患者将在开始下一条治疗线之前的最后一次充分的肿瘤评估之日被审查。
由 Kaplan Meier 估计。
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在整个研究期间，每位患者从第一次研究剂量开始大约需要 12 个月。
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PL-D1 阳性患者的无进展生存期 (PFS)
大体时间：在整个研究期间，每位患者从第一次研究剂量开始大约需要 12 个月。
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PFS 的亚组分析。
适用与结果 1 相同的 PFS 定义。
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在整个研究期间，每位患者从第一次研究剂量开始大约需要 12 个月。
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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总生存期（OS）
大体时间：在整个研究期间，每位患者从第一次研究剂量开始大约需要 12 个月。
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从第一次研究治疗剂量到死亡日期的时间以及随访结束时存活患者的比例/百分比。
尚未死亡的受试者将在最后已知的活着日期被审查。
由 Kaplan Meier 估算
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在整个研究期间，每位患者从第一次研究剂量开始大约需要 12 个月。
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临床受益率 (CBR)
大体时间：在整个研究期间，每位患者从第一次研究剂量开始大约需要 12 个月。
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根据试验的 ORR 定义，完全缓解 (CR) 或部分缓解 (PR) 的患者百分比/比例，或在整个研究期间保持稳定疾病 (SD) 作为总体最佳缓解，通过影像学随访评估（ CT 扫描/MRI）和 RECIST 1.1 标准。
稳定的疾病应维持至少 4 个月才能被视为 CBR 事件。
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在整个研究期间，每位患者从第一次研究剂量开始大约需要 12 个月。
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反应持续时间 (DoR)
大体时间：在整个研究期间，每位患者从第一次研究剂量开始大约需要 12 个月。
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根据试验的 ORR 定义，从第一次确认的反应（CR 或 PR）到使用 RECIST 1.1 标准确定的记录 PD 或因任何原因死亡（以先发生者为准）的日期。
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在整个研究期间，每位患者从第一次研究剂量开始大约需要 12 个月。
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化疗后无进展生存期 (cPFS)
大体时间：在整个研究期间，每位患者从第一次研究剂量开始大约需要 12 个月。
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定义为从化疗的首次给药日期到第一次记录疾病进展或任何原因导致的死亡的时间，以先发生者为准。
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在整个研究期间，每位患者从第一次研究剂量开始大约需要 12 个月。
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化疗后总生存期 (cOS)
大体时间：在整个研究期间，每位患者从第一次研究剂量开始大约需要 12 个月。
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从第一次化疗给药到死亡日期的时间，以及随访结束时存活患者的比例/百分比。
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在整个研究期间，每位患者从第一次研究剂量开始大约需要 12 个月。
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不良事件发生频率
大体时间：在整个研究期间，每位患者从第一次研究剂量开始大约需要 12 个月。
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暴露于研究药物的患者总数中出现不良事件的患者数量
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在整个研究期间，每位患者从第一次研究剂量开始大约需要 12 个月。
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治疗相关不良事件的频率
大体时间：在整个研究期间，每位患者从第一次研究剂量开始大约需要 12 个月。
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暴露于研究药物的患者总数中发生与研究治疗相关的不良事件的患者人数
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在整个研究期间，每位患者从第一次研究剂量开始大约需要 12 个月。
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生活质量 (QoL) 患者报告的结果
大体时间：在整个研究期间，每位患者从第一次研究剂量开始大约需要 12 个月。
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患者报告了通过欧洲癌症研究和治疗组织生活质量问卷 C30 (EORTC QLQ-C30) 第 3 版和 EuroQoL 五维 5 级 (EQ-5D-5L) 问卷评估的结果。
将提供两个问卷的中位数分数。
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在整个研究期间，每位患者从第一次研究剂量开始大约需要 12 个月。
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客观缓解率 (ORR)
大体时间：在整个研究期间，每位患者从第一次研究剂量开始大约需要 12 个月。
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由研究者使用实体瘤反应评估标准 (RECIST) v1.1 通过影像学随访（CT 扫描/MRI）进行评估。
这将被视为在整个研究期间确认完全反应 (CR) 或部分反应 (PR) 为总体最佳反应的患者的百分比/比例。
客观反应将由研究者根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 版进行评估。
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在整个研究期间，每位患者从第一次研究剂量开始大约需要 12 个月。
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合作者和调查者
调查人员
- 学习椅：Guillermo de Velasco、Hospital Universitario 12 de Octubre
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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其他研究编号
- SOGUG-2021-IEC(VEJ)-4
- 2021-005364-22 (EudraCT编号)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
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在美国制造并从美国出口的产品
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