Étude sur le maintien de NIVOLUMAB/IPILIMUMAB dans le cancer urothélial localement avancé ou métastatique non résécable (VEXILLUM)

Critère d'intégration:

1. Sujets masculins ou féminins ≥ 18 ans.

2- Consentement éclairé écrit approuvé par le comité d'éthique indépendant (CEI), avant la réalisation de toute activité d'essai.

3- Statut de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 ou 1.

4- Carcinome transitionnel de l'urothélium confirmé histologiquement, non résécable, localement avancé ou métastatique.

• Également appelé carcinome à cellules urothéliales [UCC] des voies urinaires ; y compris le bassinet du rein, les uretères, la vessie et l'urètre).

  5- Maladie de stade IV (T4b, N0, M0 ; tout T, N1-N3, M0 ; tout T, tout N, M1) au début de la chimiothérapie de première ligne.

  6- La chimiothérapie de première ligne antérieure doit avoir consisté en au moins 4 cycles et pas plus de 6 cycles de gemcitabine plus cisplatine et/ou gemcitabine plus carboplatine.

  7- L'inclusion des patients dans l'essai doit avoir lieu dans les 3 à 12 semaines suivant la dernière dose de chimiothérapie (intervalle sans traitement de 3 à 12 semaines).

  8- Seuls les patients sans maladie évolutive selon les directives RECIST v1.1 après 4 à 6 cycles de chimiothérapie seront autorisés à être inclus. La tomodensitométrie de base avant l'inclusion doit confirmer que les patients sont sous CR, PR ou SD selon les critères RECIST 1.1.

  9- Le tissu tumoral (archivage ou acquisition récente fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE)) doit être disponible au départ.

Remarque : Les échantillons d'aspiration à l'aiguille fine [FNA] et de métastases osseuses ne sont pas acceptables. Si une quantité insuffisante de tissu tumoral provenant d'un site non résécable ou métastatique est disponible avant le début de la phase de dépistage, les sujets doivent consentir à permettre l'acquisition de tissu tumoral supplémentaire. Ceci peut être discuté avec le PI si une nouvelle biopsie est faisable.

10- Patients ayant une fonction normale adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

1. Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL.
2. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 500 par mm3.
3. Numération plaquettaire ≥ 100 000 par mm3.
4. Bilirubine sérique ≤ 1,5 X limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN) sauf si des métastases hépatiques sont présentes, auquel cas elle doit être ≤ 2X LSN. Cela ne s'appliquera pas aux patients atteints d'un syndrome de Gilbert confirmé (hyperbilirubinémie persistante ou récurrente à prédominance non conjuguée en l'absence d'hémolyse ou de pathologie hépatique) ; cependant, ils ne seront autorisés qu'en consultation avec leur médecin.
5. Transaminases sériques (ALT, AST et GGT) ≤ 2,5 X la limite supérieure institutionnelle de la normale à moins que des métastases hépatiques ne soient présentes, auquel cas elles doivent être ≤ 3 X LSN.

6. Clairance de la créatinine (CL) mesurée > 30 mL/min ou CL de la créatinine calculée > 40 mL/min par la formule de Cockcroft-Gault (Cockcroft et Gault 1976) ou par la collecte d'urine de 24 heures pour la détermination de la clairance de la créatinine.

   11- Les sujets féminins en âge de procréer (WOCBP) doivent fournir un test de grossesse urinaire négatif lors du dépistage et doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception médicalement acceptée et très efficace (c.-à-d. ceux dont le taux d'échec est inférieur à 1 % ; se référer à l'ANNEXE III) pendant la durée du traitement à l'étude et pendant 5 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.

Une femme est considérée comme apte à procréer ( c.-à-d. fertile) après la ménarche et jusqu'à ce qu'elle devienne post-ménopausique, à moins qu'elle ne soit définitivement stérile. Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent :

1. Aménorrhéique depuis ≥1 an en l'absence de chimiothérapie et/ou de traitements hormonaux
2. Taux d'hormone lutéinisante (LH) et/ou d'hormone folliculo-stimulante et/ou d'estradiol dans la plage post-ménopausique
3. Ovariectomie radio-induite avec les dernières règles il y a plus d'un an
4. Ménopause induite par la chimiothérapie avec > 1 an d'intervalle depuis les dernières règles
5. Stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie)
6. Les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si elles ont des niveaux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante dans la fourchette post-ménopausique pour l'établissement ou subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie)

7. Les femmes de ≥ 50 ans seraient considérées comme post-ménopausées si elles étaient en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, ou si elles avaient subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie).

   12- Volonté et capacité des patients à se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement, ainsi que la disponibilité pour les visites et examens programmés, y compris le suivi.

   Critère d'exclusion:

   1. Statut de performance ECOG > 1 (Karnofsky < 70 %).
   2. Patients dont la maladie a progressé selon RECIST v1.1 pendant ou après une chimiothérapie de première intention pour le cancer urothélial en phase avancée ou métastatique.

   3. Immunothérapie antérieure avec IL-2, IFN-a ou traitement avec tout traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire (par exemple, agent de ciblage CTLA4, PD-1 ou PD-L1) pour le contexte métastatique non résécable.

      Remarque : Les patients peuvent avoir reçu une immunothérapie en situation adjuvante tant que la dernière dose d'adjuvant a été administrée au moins 12 mois avant la première dose du traitement d'essai.

   4. Réception de tout type de chimiothérapie systémique ou de thérapie anticancéreuse dans les 3 semaines précédant le début du traitement.
   5. Allergie ou hypersensibilité précédemment identifiée aux composants des formulations de traitement à l'étude.
   6. Antécédents d'allogreffe d'organe.
   7. Tout traitement non anticancéreux avec des vaccins utilisés pour la prévention des maladies infectieuses (jusqu'à 1 mois avant ou après toute dose d'ipilimumab et de nivolumab).
   8. Chirurgie majeure (c.-à-d. cystectomie) moins de 28 jours avant la première dose du traitement à l'étude.
   9. Patients présentant des métastases symptomatiques connues du système nerveux central (SNC) nécessitant des stéroïdes. Les patients avec des métastases du SNC précédemment diagnostiquées sont éligibles s'ils ont terminé leur traitement et se sont rétablis des effets aigus de la radiothérapie ou de la chirurgie avant l'inclusion, ont arrêté le traitement corticoïde pour ces métastases pendant au moins 4 semaines et sont neurologiquement stables.
   10. - Les sujets qui ont un diagnostic d'immunodéficience ou qui reçoivent une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 28 jours précédant la première dose du traitement d'essai, à l'exception des corticostéroïdes intranasaux et inhalés ou des corticostéroïdes systémiques à des doses physiologiques (qui ne sont pas dépasser 10 mg/j de prednisone, ou un corticoïde équivalent).

   11. Maladie auto-immune active ou antérieure documentée au cours des 2 dernières années nécessitant un traitement systémique.

       Remarque : les sujets atteints de vitiligo, de maladie de Grave ou de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique (au cours des 2 dernières années) ne sont pas exclus. Les sujets atteints de diabète sucré de type I ne sont pas exclus.

   12. Maladie intestinale inflammatoire active ou antérieurement documentée (par exemple, maladie de Crohn et colite ulcéreuse).
   13. Fonction hématologique/organique inadéquate.
   14. L'un des événements suivants au cours des 6 derniers mois : infarctus du myocarde, angor grave/instable, pontage aortocoronarien/périphérique, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire symptomatique.
   15. Persistance de toute toxicité attribuée à un traitement anticancéreux antérieur, autre que l'alopécie, qui n'a pas été résolue au grade 1 (NCI-CTCAE v5.0) ou à la ligne de base avant l'administration du traitement à l'étude.
   16. Virus actif de l'hépatite B ou virus de l'hépatite C.
   17. La vaccination dans les 4 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude et pendant l'essai est interdite, sauf pour l'administration de vaccins inactivés (c'est-à-dire Les vaccins contre le SRAS-CoV-2 et la grippe seront autorisés).

   18. Les patients qui ont une tumeur maligne secondaire connue qui progresse ou qui a nécessité un traitement actif au cours des 2 dernières années.

       Remarque : les patients atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau ou d'un carcinome in situ qui ont subi un traitement potentiellement curatif sont éligibles.

   19. Femelles gestantes ou allaitantes. Patientes fertiles et sexuellement actives qui ne souhaitent pas utiliser les méthodes contraceptives hautement efficaces appropriées.
   20. Tout trouble médical ou psychiatrique sous-jacent qui, de l'avis de l'investigateur, rend l'administration d'ipilimumab et de nivolumab dangereuse ou interfère avec le processus de consentement éclairé ou les procédures de l'essai.
   21. Participation à d'autres études impliquant des médicaments expérimentaux dans les 4 semaines précédant l'inclusion. Les études observationnelles sont autorisées.