Badanie leczenia podtrzymującego NIVOLUMAB/IPILIMUMAB w nieoperacyjnym miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym raku urotelialnym (VEXILLUM)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥ 18 lat.

2- Pisemna świadoma zgoda zatwierdzona przez Niezależną Komisję Etyki (IEC) przed wykonaniem jakichkolwiek czynności próbnych.

3- Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.

4- Potwierdzony histologicznie, nieoperacyjny, miejscowo zaawansowany lub przerzutowy rak nabłonka dróg moczowych.

• Nazywany również rakiem urotelialnym [UCC] dróg moczowych; w tym miedniczki nerkowej, moczowodów, pęcherza moczowego i cewki moczowej).

  5- Stadium IV choroby (T4b, N0, M0; dowolne T, N1-N3, M0; dowolne T, dowolne N, M1) na początku chemioterapii pierwszego rzutu.

  6- Wcześniejsza chemioterapia pierwszego rzutu musiała obejmować co najmniej 4 i nie więcej niż 6 cykli gemcytabiny z cisplatyną i/lub gemcytabiny z karboplatyną.

  7- Włączenie pacjenta do badania musi nastąpić w ciągu 3-12 tygodni po ostatniej dawce chemioterapii (3-12 tygodni przerwy w leczeniu).

  8- Tylko pacjenci bez postępującej choroby zgodnie z wytycznymi RECIST v1.1 po 4-6 cyklach chemioterapii będą mogli zostać włączeni. Wyjściowe badanie TK przed włączeniem powinno potwierdzić, że pacjenci mają CR, PR lub SD zgodnie z kryteriami RECIST 1.1.

  9- Tkanka guza (archiwum utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie (FFPE) lub niedawno pozyskane) musi być dostępne na początku badania.

Uwaga: Aspiracja cienkoigłowa [FNA] i próbki przerzutów do kości nie są dopuszczalne. Jeżeli przed rozpoczęciem fazy przesiewowej dostępna jest niewystarczająca ilość tkanki nowotworowej z miejsca nieoperacyjnego lub z przerzutami, pacjenci muszą wyrazić zgodę na pobranie dodatkowej tkanki nowotworowej. Można to omówić z lekarzem prowadzącym, jeśli wykonalna jest nowa biopsja.

10- Pacjenci z odpowiednią prawidłową czynnością narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

1. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl.
2. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) > 1500 na mm3.
3. Liczba płytek krwi ≥ 100 000 na mm3.
4. Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) w danej placówce, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w takim przypadku musi wynosić ≤ 2 x GGN. Nie dotyczy to pacjentów z potwierdzonym zespołem Gilberta (utrzymująca się lub nawracająca hiperbilirubinemia, która jest przeważnie niezwiązana przy braku hemolizy lub patologii wątroby); będą one jednak dozwolone tylko po konsultacji z lekarzem.
5. Transaminazy w surowicy (ALT, AST i GGT) ≤ 2,5-krotność ustalonej w ośrodku górnej granicy normy, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w którym to przypadku musi to być ≤ 3-krotność GGN.

6. Zmierzony klirens kreatyniny (CL) > 30 ml/min lub obliczony klirens kreatyniny > 40 ml/min za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta (Cockcroft i Gault 1976) lub poprzez 24-godzinną zbiórkę moczu w celu określenia klirensu kreatyniny.

   11- Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą przedstawić negatywny wynik testu ciążowego z moczu podczas badania przesiewowego i muszą wyrazić zgodę na stosowanie akceptowanej medycznie i wysoce skutecznej metody antykoncepcji (tj. te ze wskaźnikiem awaryjności mniejszym niż 1%; patrz ANEKS III) na czas trwania badanego leku i przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę (tj. płodną) po pierwszej miesiączce i do okresu pomenopauzalnego, chyba że jest trwale bezpłodna. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miesiączkować przez 12 miesięcy bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku:

1. Brak miesiączki przez ≥1 rok przy braku chemioterapii i/lub leczenia hormonalnego
2. Poziomy hormonu luteinizującego (LH) i/lub hormonu folikulotropowego i/lub estradiolu w okresie pomenopauzalnym
3. Wycięcie jajników wywołane promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu
4. Chemioterapia wywołała menopauzę z przerwą >1 roku od ostatniej miesiączki
5. Sterylizacja chirurgiczna (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia)
6. Kobiety w wieku <50 lat będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miesiączkować przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i jeśli ich poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego mieści się w zakresie po menopauzie dla danej instytucji lub przeszła sterylizację chirurgiczną (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia)

7. Kobiety w wieku ≥50 lat można uznać za kobiety po menopauzie, jeśli nie miały miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu stosowania wszystkich egzogennych terapii hormonalnych lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajowodu lub histerektomia).

   12- Chęć i zdolność pacjentów do przestrzegania protokołu w czasie trwania badania, w tym w trakcie leczenia, jak również dyspozycyjność na zaplanowane wizyty i badania, w tym kontrolne.

   Kryteria wyłączenia:

   1. Stan sprawności wg ECOG >1 (Karnofsky <70%).
   2. Pacjenci, u których postęp choroby według RECIST v1.1 podczas chemioterapii pierwszego rzutu lub po chemioterapii pierwszego rzutu raka urotelialnego w stadium zaawansowanym lub z przerzutami.

   3. Wcześniejsza immunoterapia IL-2, IFN-a lub leczenie jakimkolwiek inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego (np. CTLA4, PD-1 lub środek ukierunkowany na PD-L1) w przypadku nieoperacyjnego przerzutu.

      Uwaga: Pacjenci mogli otrzymać immunoterapię w ramach leczenia uzupełniającego, o ile ostatnią dawkę adiuwantu podano co najmniej 12 miesięcy przed pierwszą dawką leczenia próbnego.

   4. Otrzymanie dowolnego rodzaju ogólnoustrojowej chemioterapii lub terapii przeciwnowotworowej w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem leczenia.
   5. Wcześniej stwierdzona alergia lub nadwrażliwość na składniki preparatów badanego leku.
   6. Historia allogenicznych przeszczepów narządów.
   7. Wszelkie nienowotworowe leczenie szczepionkami stosowanymi w zapobieganiu chorobom zakaźnym (do 1 miesiąca przed lub po dowolnej dawce ipilimumabu i niwolumabu).
   8. Duża operacja (tj. cystektomii) mniej niż 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
   9. Pacjenci ze stwierdzonymi objawowymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) wymagający leczenia steroidami. Pacjenci z wcześniej rozpoznanymi przerzutami do OUN kwalifikują się, jeśli zakończyli leczenie i wyzdrowiali po ostrych skutkach radioterapii lub zabiegu chirurgicznego przed włączeniem, przerwali leczenie kortykosteroidami z powodu tych przerzutów przez co najmniej 4 tygodnie i są stabilni neurologicznie.
   10. Osoby z rozpoznaniem niedoboru odporności lub otrzymujące ogólnoustrojową terapię steroidową lub jakąkolwiek inną formę leczenia immunosupresyjnego w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leczenia, z wyjątkiem kortykosteroidów donosowych i wziewnych lub kortykosteroidów ogólnoustrojowych w dawkach fizjologicznych (które nie są przekraczać 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu).

   11. Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba autoimmunologiczna w ciągu ostatnich 2 lat, która wymaga leczenia ogólnoustrojowego.

       Uwaga: Osoby z bielactwem, chorobą Gravesa-Basedowa lub łuszczycą niewymagające leczenia systemowego (w ciągu ostatnich 2 lat) nie są wykluczone. Pacjenci z cukrzycą typu I nie są wykluczeni.

   12. Czynna lub wcześniej udokumentowana choroba zapalna jelit (np. choroba Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego).
   13. Niewłaściwa funkcja hematologiczna/narządu.
   14. Którekolwiek z poniższych w ciągu ostatnich 6 miesięcy: zawał mięśnia sercowego, ciężka/niestabilna dławica piersiowa, pomostowanie tętnic wieńcowych/obwodowych, objawowa zastoinowa niewydolność serca, incydent naczyniowo-mózgowy, przemijający atak niedokrwienny, zakrzepica żył głębokich lub objawowa zatorowość płucna.
   15. Utrzymywanie się wszelkich toksyczności przypisywanych wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, innych niż łysienie, które nie ustąpiły do ​​stopnia 1 (NCI-CTCAE v5.0) lub do poziomu wyjściowego przed podaniem badanego leku.
   16. Aktywny wirus zapalenia wątroby typu B lub wirus zapalenia wątroby typu C.
   17. Szczepienie w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku i podczas badania jest zabronione, z wyjątkiem podawania szczepionek inaktywowanych (tj. będą dozwolone szczepionki przeciwko SARS-CoV-2 i grypie).

   18. Pacjenci, u których rozpoznano wtórny nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 2 lat.

       Uwaga: Kwalifikują się pacjenci z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry lub rakiem in situ, którzy przeszli terapię potencjalnie leczniczą.

   19. Samice w ciąży lub karmiące. Płodne i aktywne seksualnie pacjentki, które nie chcą stosować odpowiednich, wysoce skutecznych metod antykoncepcji.
   20. Jakiekolwiek podstawowe zaburzenie medyczne lub psychiatryczne, które w opinii badacza sprawia, że ​​podawanie ipilimumabu i niwolumabu jest niebezpieczne lub zakłóca proces świadomej zgody lub procedury badania.
   21. Uczestnictwo w innych badaniach obejmujących badane leki w ciągu 4 tygodni przed włączeniem. Badania obserwacyjne są dozwolone.