Studio sul mantenimento di NIVOLUMAB/IPILIMUMAB nel carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico non resecabile (VEXILLUM)

Criterio di inclusione:

1. Soggetti di sesso maschile o femminile di età ≥ 18 anni.

2- Consenso informato scritto approvato dal Comitato etico indipendente (IEC), prima dell'esecuzione di qualsiasi attività di prova.

3- Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1.

4- Carcinoma a cellule transizionali localmente avanzato o metastatico istologicamente confermato, non resecabile dell'urotelio.

• Chiamato anche carcinoma a cellule uroteliali [UCC] delle vie urinarie; compresa la pelvi renale, gli ureteri, la vescica urinaria e l'uretra).

  5- Malattia in stadio IV (T4b, N0, M0; qualsiasi T, N1-N3, M0; qualsiasi T, qualsiasi N, M1) all'inizio della chemioterapia di prima linea.

  6- La precedente chemioterapia di prima linea deve essere consistita in almeno 4 cicli e non più di 6 cicli di gemcitabina più cisplatino e/o gemcitabina più carboplatino.

  7- L'inclusione del paziente nello studio deve avvenire entro 3-12 settimane dall'ultima dose di chemioterapia (intervallo libero da trattamento di 3-12 settimane).

  8- Potranno essere inclusi solo i pazienti senza malattia progressiva secondo le linee guida RECIST v1.1 dopo 4-6 cicli di chemioterapia. La TAC al basale prima dell'inclusione deve confermare che i pazienti sono in CR, PR o SD secondo i criteri RECIST 1.1.

  9- Il tessuto tumorale (archivio fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) o acquisizione recente) deve essere disponibile al basale.

Nota: i campioni di aspirazione con ago sottile [FNA] e di metastasi ossee non sono accettabili. Se è disponibile una quantità insufficiente di tessuto tumorale da un sito non resecabile o metastatico prima dell'inizio della fase di screening, i soggetti devono acconsentire a consentire l'acquisizione di ulteriore tessuto tumorale. Questo può essere discusso con il PI se una nuova biopsia è fattibile.

10- Pazienti con un'adeguata funzionalità normale degli organi e del midollo come definito di seguito:

1. Emoglobina ≥ 9,0 g/dL.
2. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1500 per mm3.
3. Conta piastrinica ≥ 100.000 per mm3.
4. Bilirubina sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN) a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤ 2 volte l'ULN. Ciò non si applica ai pazienti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica); tuttavia, saranno ammessi solo in consultazione con il proprio medico.
5. Transaminasi sieriche (ALT, AST e GGT) ≤ 2,5 volte il limite superiore istituzionale della norma a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤ 3 volte l'ULN.

6. Clearance della creatinina misurata (CL) > 30 ml/min o CL creatinina calcolata > 40 ml/min mediante la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina.

   11- I soggetti di sesso femminile in età fertile (WOCBP) devono fornire un test di gravidanza sulle urine negativo allo screening e devono accettare di utilizzare un metodo di controllo delle nascite accettato dal punto di vista medico e altamente efficace (ad es. quelli con un tasso di fallimento inferiore all'1%; fare riferimento all'ALLEGATO III) per la durata del trattamento in studio e per 5 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

Una donna è considerata potenzialmente fertile (cioè fertile) dopo il menarca e fino a quando non diventa post-menopausa a meno che non sia permanentemente sterile. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

1. Amenorrea da ≥1 anno in assenza di chemioterapia e/o trattamenti ormonali
2. Livelli dell'ormone luteinizzante (LH) e/o dell'ormone follicolo-stimolante e/o dell'estradiolo nell'intervallo post-menopausale
3. Ovariectomia indotta da radiazioni con ultime mestruazioni >1 anno fa
4. Menopausa indotta da chemioterapia con intervallo >1 anno dall'ultima mestruazione
5. Sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia)
6. Le donne <50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e di ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia)

7. Le donne di età ≥50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni o se sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).

   12- Volontà e capacità dei pazienti di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, nonché disponibilità per visite ed esami programmati, incluso il follow-up.

   Criteri di esclusione:

   1. Performance status ECOG >1 (Karnofsky <70%).
   2. Pazienti la cui malattia è progredita secondo RECIST v1.1 durante o dopo la chemioterapia di prima linea per carcinoma uroteliale in ambito avanzato o metastatico.

   3. Immunoterapia precedente con IL-2, IFN-a o trattamento con qualsiasi terapia con inibitori del checkpoint immunitario (ad es. Agente mirato a CTLA4, PD-1 o PD-L1) per l'impostazione metastatica non resecabile.

      Nota: i pazienti possono aver ricevuto l'immunoterapia nel contesto adiuvante purché l'ultima dose di adiuvante sia stata somministrata almeno 12 mesi prima della prima dose del trattamento di prova.

   4. Ricezione di qualsiasi tipo di chemioterapia sistemica o terapia antitumorale entro 3 settimane prima dell'inizio del trattamento.
   5. Allergia o ipersensibilità precedentemente identificata ai componenti delle formulazioni del trattamento in studio.
   6. Storia del trapianto d'organo allogenico.
   7. Qualsiasi trattamento non oncologico con vaccini utilizzati per la prevenzione di malattie infettive (fino a 1 mese prima o dopo qualsiasi dose di ipilimumab e nivolumab).
   8. Chirurgia maggiore (es. cistectomia) meno di 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
   9. Pazienti con metastasi sintomatiche note del sistema nervoso centrale (SNC) che richiedono steroidi. I pazienti con metastasi del SNC precedentemente diagnosticate sono idonei se hanno completato il trattamento e si sono ripresi dagli effetti acuti della radioterapia o della chirurgia prima dell'inclusione, hanno interrotto il trattamento con corticosteroidi per queste metastasi per almeno 4 settimane e sono neurologicamente stabili.
   10. Soggetti che hanno una diagnosi di immunodeficienza o stanno ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento di prova, ad eccezione dei corticosteroidi intranasali e per via inalatoria o dei corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche (che non sono superare i 10 mg/die di prednisone o un corticosteroide equivalente).

   11. - Malattia autoimmune attiva o precedentemente documentata negli ultimi 2 anni che richiede una terapia sistemica.

       Nota: non sono esclusi i soggetti con vitiligine, morbo di Grave o psoriasi che non richiedono trattamento sistemico (negli ultimi 2 anni). Non sono esclusi i soggetti con diabete mellito di tipo I.

   12. Malattia infiammatoria intestinale attiva o precedentemente documentata (ad es. Morbo di Crohn e colite ulcerosa).
   13. Funzione ematologica/organo inadeguata.
   14. Uno qualsiasi dei seguenti nei 6 mesi precedenti: infarto del miocardio, angina grave/instabile, bypass coronarico/periferico, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio, trombosi venosa profonda o embolia polmonare sintomatica.
   15. Persistenza di qualsiasi tossicità attribuita a una precedente terapia antitumorale, diversa dall'alopecia, che non si è risolta al Grado 1 (NCI-CTCAE v5.0) o al basale prima della somministrazione del trattamento in studio.
   16. Virus attivo dell'epatite B o virus dell'epatite C.
   17. La vaccinazione entro 4 settimane dalla prima dose del trattamento in studio e durante la sperimentazione è vietata, ad eccezione della somministrazione di vaccini inattivati ​​(ad es. Saranno consentiti i vaccini SARS-CoV-2 e influenzali).

   18. Pazienti che hanno un tumore maligno secondario noto che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 2 anni.

       Nota: sono ammissibili i pazienti con carcinoma a cellule basali della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ sottoposti a terapia potenzialmente curativa.

   19. Donne in gravidanza o in allattamento. Pazienti fertili e sessualmente attivi che non sono disposti a utilizzare gli appropriati metodi contraccettivi altamente efficaci.
   20. Qualsiasi disturbo medico o psichiatrico sottostante che, a parere dello sperimentatore, rende non sicura la somministrazione di ipilimumab e nivolumab o interferisce con il processo di consenso informato o le procedure di sperimentazione.
   21. - Partecipazione ad altri studi che coinvolgono farmaci sperimentali entro 4 settimane prima dell'inclusione. Sono consentiti studi osservazionali.