Estudio de mantenimiento con NIVOLUMAB/IPILIMUMAB en cáncer urotelial metastásico o localmente avanzado no resecable (VEXILLUM)

Criterios de inclusión:

1. Sujetos masculinos o femeninos ≥ 18 años.

2- Consentimiento informado por escrito aprobado por el Comité de Ética Independiente (IEC), antes de la realización de cualquier actividad del ensayo.

3- Estado funcional 0 o 1 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

4- Carcinoma de células de transición de urotelio localmente avanzado o metastásico irresecable confirmado histológicamente.

• También denominado carcinoma de células uroteliales [UCC] del tracto urinario; incluyendo la pelvis renal, los uréteres, la vejiga urinaria y la uretra).

  5- Enfermedad en estadio IV (T4b, N0, M0; cualquier T, N1-N3, M0; cualquier T, cualquier N, M1) al comienzo de la quimioterapia de primera línea.

  6- La quimioterapia previa de primera línea debe haber consistido en al menos 4 ciclos y no más de 6 ciclos de gemcitabina más cisplatino y/o gemcitabina más carboplatino.

  7- La inclusión de pacientes en el ensayo debe ocurrir dentro de las 3 a 12 semanas posteriores a la última dosis de quimioterapia (intervalo sin tratamiento de 3 a 12 semanas).

  8- Solo se permitirá la inclusión de pacientes sin enfermedad progresiva según las pautas RECIST v1.1 después de 4-6 ciclos de quimioterapia. La tomografía computarizada de referencia antes de la inclusión debe confirmar que los pacientes están en RC, PR o SD de acuerdo con los criterios RECIST 1.1.

  9- El tejido tumoral (archivo fijado en formalina e incluido en parafina (FFPE) o adquisición reciente) debe estar disponible al inicio del estudio.

Nota: Las muestras de metástasis óseas y aspiración con aguja fina [FNA] no son aceptables. Si se dispone de una cantidad insuficiente de tejido tumoral de un sitio no resecable o metastásico antes del inicio de la fase de selección, los sujetos deben dar su consentimiento para permitir la adquisición de tejido tumoral adicional. Esto se puede discutir con el IP si es factible una nueva biopsia.

10- Pacientes con función normal adecuada de órganos y médula como se define a continuación:

1. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL.
2. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1500 por mm3.
3. Recuento de plaquetas ≥ 100.000 por mm3.
4. Bilirrubina sérica ≤ 1,5 X límite superior institucional de la normalidad (ULN), a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤ 2X ULN. Esto no se aplicará a pacientes con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática); sin embargo, solo se les permitirá consultar con su médico.
5. Transaminasas séricas (ALT, AST y GGT) ≤ 2,5X límite superior institucional de la normalidad a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤ 3X LSN.

6. Depuración de creatinina medida (CL) > 30 ml/min o CL de creatinina calculada > 40 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o mediante la recolección de orina de 24 horas para la determinación de la depuración de creatinina.

   11- Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben proporcionar una prueba de embarazo en orina negativa en la selección y deben aceptar usar un método anticonceptivo médicamente aceptado y altamente efectivo (es decir, aquellos con una tasa de fracaso inferior al 1%; consulte el ANEXO III) durante la duración del tratamiento del estudio y durante 5 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.

Una mujer se considera en edad fértil (es decir, fértil) después de la menarquia y hasta la posmenopausia, a menos que esté permanentemente estéril. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

1. Amenorreica durante ≥1 año en ausencia de quimioterapia y/o tratamientos hormonales
2. Niveles de hormona luteinizante (LH) y/o hormona estimulante del folículo y/o estradiol en el rango posmenopáusico
3. Ovariectomía inducida por radiación con última menstruación hace >1 año
4. Menopausia inducida por quimioterapia con >1 año de intervalo desde la última menstruación
5. Esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía)
6. Las mujeres <50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía)

7. Las mujeres ≥ 50 años se considerarían posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, o se sometieron a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).

   12- Voluntad y capacidad de los pacientes para cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento, así como la disponibilidad para visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

   Criterio de exclusión:

   1. Estado funcional ECOG > 1 (Karnofsky < 70 %).
   2. Pacientes cuya enfermedad progresó según RECIST v1.1 durante o después de la quimioterapia de primera línea para el cáncer urotelial en un entorno avanzado o metastásico.

   3. Inmunoterapia previa con IL-2, IFN-a o tratamiento con cualquier terapia inhibidora del punto de control inmunitario (p. ej., agente dirigido a CTLA4, PD-1 o PD-L1) para el entorno metastásico no resecable.

      Nota: Los pacientes pueden haber recibido inmunoterapia en el entorno adyuvante siempre que la última dosis de adyuvante se haya administrado al menos 12 meses antes de la primera dosis del tratamiento de prueba.

   4. Recepción de cualquier tipo de quimioterapia sistémica o terapia anticancerígena dentro de las 3 semanas previas al inicio del tratamiento.
   5. Alergia o hipersensibilidad previamente identificada a los componentes de las formulaciones de tratamiento del estudio.
   6. Antecedentes de trasplante alogénico de órganos.
   7. Cualquier tratamiento no oncológico con vacunas utilizadas para la prevención de enfermedades infecciosas (hasta 1 mes antes o después de cualquier dosis de ipilimumab y nivolumab).
   8. Cirugía mayor (es decir, cistectomía) menos de 28 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
   9. Pacientes con metástasis sintomáticas conocidas del sistema nervioso central (SNC) que requieren esteroides. Los pacientes con metástasis del SNC previamente diagnosticadas son elegibles si han completado su tratamiento y se han recuperado de los efectos agudos de la radioterapia o la cirugía antes de la inclusión, han interrumpido el tratamiento con corticosteroides para estas metástasis durante al menos 4 semanas y están neurológicamente estables.
   10. Sujetos que tienen un diagnóstico de inmunodeficiencia o están recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas (que no están exceder los 10 mg/día de prednisona o un corticosteroide equivalente).

   11. Enfermedad autoinmune activa o previamente documentada en los últimos 2 años que requiera terapia sistémica.

       Nota: No se excluyen los sujetos con vitíligo, enfermedad de Grave o psoriasis que no requieren tratamiento sistémico (en los últimos 2 años). No se excluyen los sujetos con diabetes mellitus tipo I.

   12. Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previamente documentada (p. ej., enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa).
   13. Función hematológica/de órganos inadecuada.
   14. Cualquiera de los siguientes en los 6 meses anteriores: infarto de miocardio, angina grave/inestable, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar sintomática.
   15. Persistencia de cualquier toxicidad atribuida a la terapia anticancerígena previa, distinta de la alopecia, que no se haya resuelto al Grado 1 (NCI-CTCAE v5.0) o al valor inicial antes de la administración del tratamiento del estudio.
   16. Virus de la hepatitis B activo o virus de la hepatitis C.
   17. Está prohibida la vacunación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio y durante el ensayo, excepto para la administración de vacunas inactivadas (es decir, Se permitirán las vacunas contra el SARS-CoV-2 y la influenza).

   18. Pacientes que tienen una neoplasia maligna secundaria conocida que está progresando o ha requerido tratamiento activo en los últimos 2 años.

       Nota: Los pacientes con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ que se hayan sometido a una terapia potencialmente curativa son elegibles.

   19. Hembras gestantes o lactantes. Pacientes fértiles y sexualmente activas que no estén dispuestas a utilizar los métodos anticonceptivos adecuados de alta eficacia.
   20. Cualquier trastorno médico o psiquiátrico subyacente que, en opinión del investigador, haga que la administración de ipilimumab y nivolumab no sea segura o interfiera con el proceso de consentimiento informado o los procedimientos del ensayo.
   21. Participación en otros estudios que involucren fármacos en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la inclusión. Se permiten estudios observacionales.