Undersøgelse af NIVOLUMAB/IPILIMUMAB vedligeholdelse i uoperabel lokalt avanceret eller metastatisk urothelial cancer (VEXILLUM)

Inklusionskriterier:

1. Mandlige eller kvindelige forsøgspersoner ≥ 18 år.

2- Skriftligt informeret samtykke godkendt af den uafhængige etiske komité (IEC) forud for udførelse af prøveaktiviteter.

3- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 eller 1.

4- Histologisk bekræftet, uoperabelt lokalt fremskredent eller metastatisk overgangscellekarcinom i urothelium.

• Også kaldet urotelcellecarcinom [UCC] i urinvejene; inklusive nyrebækken, urinledere, urinblære og urinrør).

  5- Stadie IV sygdom (T4b, N0, M0; enhver T, N1-N3, M0; enhver T, enhver N, M1) ved starten af ​​første linje kemoterapi.

  6- Forudgående førstelinjekemoterapi skal have bestået af mindst 4 cyklusser og ikke mere end 6 cyklusser af gemcitabin plus cisplatin og/eller gemcitabin plus carboplatin.

  7- Patientinkludering i forsøget skal ske inden for 3-12 uger efter den sidste dosis kemoterapi (3-12 ugers behandlingsfrit interval).

  8- Kun patienter uden progressiv sygdom i henhold til RECIST v1.1 retningslinjer efter 4-6 cyklusser med kemoterapi vil få lov til at blive inkluderet. Baseline CT-scanning før inklusion bør bekræfte, at patienter er på CR, PR eller SD i henhold til RECIST 1.1-kriterier.

  9- Tumorvæv (formalinfikseret paraffinindlejret (FFPE) arkiv eller nyligt erhvervet) skal være tilgængeligt ved baseline.

Bemærk: Fine Needle Aspiration [FNA] og knoglemetastaseprøver er ikke acceptable. Hvis en utilstrækkelig mængde tumorvæv fra et ikke-operabelt eller metastatisk sted er tilgængeligt før starten af ​​screeningsfasen, skal forsøgspersonerne give samtykke til at tillade erhvervelse af yderligere tumorvæv. Dette kan diskuteres med PI, hvis en ny biopsi er mulig.

10- Patienter med tilstrækkelig normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

1. Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL.
2. Absolut neutrofiltal (ANC) > 1500 pr. mm3.
3. Blodpladeantal ≥ 100.000 pr. mm3.
4. Serumbilirubin ≤ 1,5 X institutionel øvre normalgrænse (ULN), medmindre der er levermetastaser til stede, i hvilket tilfælde det skal være ≤ 2X ULN. Dette gælder ikke for patienter med bekræftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi, der overvejende er ukonjugeret i fravær af hæmolyse eller leverpatologi); de vil dog kun blive tilladt i samråd med deres læge.
5. Serumtransaminaser (ALT, AST og GGT) ≤ 2,5X institutionel øvre normalgrænse, medmindre levermetastaser er til stede, i hvilket tilfælde den skal være ≤ 3X ULN.

6. Målt kreatininclearance (CL) > 30 ml/min eller beregnet kreatinin CL > 40 ml/min ved Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance.

   11- Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder (WOCBP) skal give en negativ uringraviditetstest ved screening og skal acceptere at bruge en medicinsk accepteret og yderst effektiv præventionsmetode (dvs. dem med en fejlrate på mindre end 1 %; se BILAG III) for varigheden af ​​undersøgelsesbehandlingen og i 5 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder (dvs. fertil) efter menarche og indtil den bliver postmenopausal, medmindre den er permanent steril. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenorré i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:

1. Amenorrheic i ≥1 år i fravær af kemoterapi og/eller hormonbehandling
2. Luteiniserende hormon (LH) og/eller follikelstimulerende hormon og/eller østradiol niveauer i det postmenopausale område
3. Strålingsinduceret ooforektomi med sidste menstruation for >1 år siden
4. Kemoterapi inducerede overgangsalder med >1 års interval siden sidste menstruation
5. Kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
6. Kvinder under 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger, og hvis de har luteiniserende hormon og follikelstimulerende hormonniveauer i postmenopausalområdet for institutionen eller gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)

7. Kvinder ≥50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenorrheiske i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger eller har gennemgået kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).

   12- Patienters vilje og evne til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling samt tilgængelighed til planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.

   Ekskluderingskriterier:

   1. ECOG-ydelsesstatus på >1 (Karnofsky < 70%).
   2. Patienter, hvis sygdom udviklede sig med RECIST v1.1 på eller efter første-line kemoterapi for urotelial cancer i fremskreden eller metastatisk indstilling.

   3. Forudgående immunterapi med IL-2, IFN-a eller behandling med en hvilken som helst immuncheckpoint-hæmmerterapi (f.eks. CTLA4, PD-1 eller PD-L1 målretningsmiddel) for den uoperable metastatiske indstilling.

      Bemærk: Patienter kan have modtaget immunterapi i adjuverende omgivelser, så længe den sidste dosis adjuvans blev administreret mindst 12 måneder før den første dosis af forsøgsbehandling.

   4. Modtagelse af enhver form for systemisk kemoterapi eller anticancerbehandling inden for 3 uger før behandlingsstart.
   5. Tidligere identificeret allergi eller overfølsomhed over for komponenter i undersøgelsesbehandlingsformuleringerne.
   6. Historie om allogen organtransplantation.
   7. Enhver ikke-kræftbehandling med vacciner, der anvendes til forebyggelse af infektionssygdomme (op til 1 måned før eller efter enhver dosis af ipilimumab og nivolumab).
   8. Større operation (dvs. cystektomi) mindre end 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
   9. Patienter med kendte symptomatiske metastaser i centralnervesystemet (CNS), som kræver steroider. Patienter med tidligere diagnosticerede CNS-metastaser er berettigede, hvis de har afsluttet deres behandling og er kommet sig over de akutte virkninger af strålebehandling eller operation før inklusion, har afbrudt kortikosteroidbehandling for disse metastaser i mindst 4 uger og er neurologisk stabile.
   10. Forsøgspersoner, der har en diagnose af immundefekt eller får systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 28 dage før den første dosis af forsøgsbehandling, med undtagelse af intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser (som ikke er at overstige 10 mg/dag af prednison eller et tilsvarende kortikosteroid).

   11. Aktiv eller tidligere dokumenteret autoimmun sygdom inden for de seneste 2 år, som kræver systemisk terapi.

       Bemærk: Personer med vitiligo, Graves sygdom eller psoriasis, der ikke har behov for systemisk behandling (inden for de seneste 2 år), er ikke udelukket. Personer med type I diabetes mellitus er ikke udelukket.

   12. Aktiv eller tidligere dokumenteret inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom og colitis ulcerosa).
   13. Utilstrækkelig hæmatologisk/organfunktion.
   14. Enhver af følgende inden for de foregående 6 måneder: myokardieinfarkt, svær/ustabil angina, koronar/perifer arterie bypassgraft, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskæmisk anfald, dyb venetrombose eller symptomatisk lungeemboli.
   15. Vedvarende toksicitet tilskrevet tidligere anti-cancer-terapi, bortset fra alopeci, som ikke er forsvundet til grad 1 (NCI-CTCAE v5.0) eller baseline før administration af undersøgelsesbehandling.
   16. Aktiv hepatitis B-virus eller hepatitis C-virus.
   17. Vaccination inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen og under forsøget er forbudt, bortset fra administration af inaktiverede vacciner (dvs. SARS-CoV-2- og influenzavacciner vil være tilladt).

   18. Patienter, som har en kendt sekundær malignitet, der er fremadskridende eller har krævet aktiv behandling inden for de seneste 2 år.

       Bemærk: Patienter med basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ, som har gennemgået potentielt helbredende behandling, er kvalificerede.

   19. Drægtige eller ammende hunner. Fertile og seksuelt aktive patienter, der ikke er villige til at bruge de passende højeffektive præventionsmetoder.
   20. Enhver underliggende medicinsk eller psykiatrisk lidelse, som efter investigatorens mening gør administrationen af ​​ipilimumab og nivolumab usikker eller forstyrrer processen med informeret samtykke eller forsøgsprocedurer.
   21. Deltagelse i andre undersøgelser, der involverer forsøgslægemidler inden for 4 uger før inklusion. Observationsstudier er tilladt.