Studie udržování NIVOLUMAB/IPILIMUMAB u neresekovatelného lokálně pokročilého nebo metastatického uroteliálního karcinomu (VEXILLUM)

Kritéria pro zařazení:

1. Muži nebo ženy ve věku ≥ 18 let.

2- Písemný informovaný souhlas schválený nezávislou etickou komisí (IEC) před provedením jakýchkoli zkušebních činností.

3- Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.

4- Histologicky potvrzený, neresekabilní lokálně pokročilý nebo metastatický karcinom z přechodných buněk urotelu.

• Také nazývaný karcinom uroteliálních buněk [UCC] močového traktu; včetně ledvinné pánvičky, močovodů, močového měchýře a močové trubice).

  5- Stádium IV onemocnění (T4b, N0, M0; jakékoli T, N1-N3, M0; jakékoli T, jakékoli N, M1) na začátku chemoterapie první linie.

  6- Předchozí chemoterapie první linie musí obsahovat alespoň 4 cykly a ne více než 6 cyklů gemcitabin plus cisplatina a/nebo gemcitabin plus karboplatina.

  7- Zařazení pacienta do studie musí nastat během 3-12 týdnů po poslední dávce chemoterapie (3-12týdenní interval bez léčby).

  8- Zařazeni budou moci pouze pacienti bez progresivního onemocnění podle pokynů RECIST v1.1 po 4–6 cyklech chemoterapie. Základní CT sken před zařazením by měl potvrdit, že pacienti mají CR, PR nebo SD podle kritérií RECIST 1.1.

  9- Nádorová tkáň (archivace nebo nedávná akvizice zafixovaná v parafínu (FFPE)) musí být k dispozici na začátku studie.

Poznámka: Aspirace tenkou jehlou [FNA] a vzorky kostních metastáz nejsou přijatelné. Pokud je před začátkem screeningové fáze k dispozici nedostatečné množství nádorové tkáně z neresekovatelného nebo metastatického místa, musí subjekty souhlasit s povolením získání další nádorové tkáně. To může být projednáno s PI, pokud je proveditelná nová biopsie.

10- Pacienti s adekvátní normální funkcí orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

1. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl.
2. Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1500 na mm3.
3. Počet krevních destiček ≥ 100 000 na mm3.
4. Sérový bilirubin ≤ 1,5 násobek ústavní horní hranice normálu (ULN), pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 2 násobek ULN. To se nevztahuje na pacienty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo rekurentní hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná bez hemolýzy nebo jaterní patologie); budou však povoleny pouze po konzultaci se svým lékařem.
5. Sérové ​​transaminázy (ALT, AST a GGT) ≤ 2,5 násobek ústavní horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 3 násobek ULN.

6. Naměřená clearance kreatininu (CL) > 30 ml/min nebo vypočtená clearance kreatininu > 40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu.

   11- Subjekty ve fertilním věku (WOCBP) musí při screeningu poskytnout negativní těhotenský test z moči a musí souhlasit s používáním lékařsky uznávané a vysoce účinné antikoncepční metody (tj. ty s mírou selhání nižší než 1 %; viz PŘÍLOHA III) po dobu trvání studijní léčby a po dobu 5 měsíců po poslední dávce studijní léčby.

Žena je považována za plodnou (tj. za plodnou) po menarche a do postmenopauzy, pokud není trvale sterilní. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

1. Amenorea ≥ 1 rok bez chemoterapie a/nebo hormonální léčby
2. Hladiny luteinizačního hormonu (LH) a/nebo folikuly stimulujícího hormonu a/nebo estradiolu v postmenopauzálním rozmezí
3. Radiačně indukovaná ooforektomie s poslední menstruací před > 1 rokem
4. Chemoterapie navodila menopauzu s intervalem > 1 rok od poslední menstruace
5. Chirurgická sterilizace (oboustranná ooforektomie nebo hysterektomie)
6. Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii)

7. Ženy ve věku ≥ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenních hormonálních léčeb nebo podstoupily chirurgickou sterilizaci (bilaterální ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).

   12- Ochota a schopnost pacientů dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně absolvování léčby a také dostupnost pro plánované návštěvy a vyšetření včetně sledování.

   Kritéria vyloučení:

   1. Stav výkonnosti podle ECOG >1 (Karnofsky < 70 %).
   2. Pacienti, jejichž onemocnění progredovalo podle RECIST v1.1 během nebo po chemoterapii první linie pro uroteliální karcinom v pokročilém nebo metastatickém stavu.

   3. Předchozí imunoterapie s IL-2, IFN-a nebo léčba jakoukoli terapií inhibitorem imunitního kontrolního bodu (např. CTLA4, PD-1 nebo PD-L1 zacilujícím činidlem) pro neresekabilní metastázy.

      Poznámka: Pacienti mohli dostávat imunoterapii v adjuvantní léčbě, pokud byla poslední dávka adjuvans podána alespoň 12 měsíců před první dávkou zkušební léčby.

   4. Příjem jakéhokoli typu systémové chemoterapie nebo protinádorové terapie do 3 týdnů před zahájením léčby.
   5. Dříve zjištěná alergie nebo přecitlivělost na složky studijních léčebných přípravků.
   6. Historie alogenní transplantace orgánů.
   7. Jakákoli nenádorová léčba vakcínami používanými k prevenci infekčních onemocnění (až 1 měsíc před nebo po jakékoli dávce ipilimumabu a nivolumabu).
   8. Velký chirurgický zákrok (tj. cystektomie) méně než 28 dní před první dávkou studijní léčby.
   9. Pacienti se známými symptomatickými metastázami centrálního nervového systému (CNS) vyžadující steroidy. Pacienti s dříve diagnostikovanými metastázami do CNS jsou způsobilí, pokud dokončili léčbu a před zařazením se zotavili z akutních účinků radiační terapie nebo chirurgického zákroku, přerušili léčbu těchto metastáz kortikosteroidy po dobu alespoň 4 týdnů a jsou neurologicky stabilní.
   10. Jedinci, kteří mají diagnózu imunodeficience nebo dostávají systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 28 dnů před první dávkou zkušební léčby, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách (které nejsou překročit 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu).

   11. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní onemocnění během posledních 2 let, které vyžaduje systémovou léčbu.

       Poznámka: Subjekty s vitiligem, Graveovou chorobou nebo psoriázou nevyžadující systémovou léčbu (během posledních 2 let) nejsou vyloučeny. Subjekty s diabetes mellitus typu I nejsou vyloučeny.

   12. Aktivní nebo dříve zdokumentované zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba a ulcerózní kolitida).
   13. Nedostatečná hematologická/orgánová funkce.
   14. Jakékoli z následujících v předchozích 6 měsících: infarkt myokardu, těžká/nestabilní angina pectoris, bypass koronární/periferní tepny, symptomatické městnavé srdeční selhání, cerebrovaskulární příhoda, tranzitorní ischemická ataka, hluboká žilní trombóza nebo symptomatická plicní embolie.
   15. Přetrvávání jakýchkoli toxicit přisuzovaných předchozí protinádorové léčbě, jiné než alopecie, které se nezměnily na stupeň 1 (NCI-CTCAE v5.0) nebo výchozí hodnotu před podáním studijní léčby.
   16. Aktivní virus hepatitidy B nebo hepatitidy C.
   17. Očkování do 4 týdnů od první dávky studované léčby a během studie je zakázáno s výjimkou podávání inaktivovaných vakcín (tj. Vakcíny proti SARS-CoV-2 a chřipce budou povoleny).

   18. Pacienti, kteří mají známou sekundární malignitu, která progreduje nebo vyžadovala aktivní léčbu během posledních 2 let.

       Poznámka: Vhodné jsou pacienti s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ, kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii.

   19. Březí nebo kojící samice. Plodné a sexuálně aktivní pacientky, které nejsou ochotny používat vhodné vysoce účinné metody antikoncepce.
   20. Jakákoli základní zdravotní nebo psychiatrická porucha, která podle názoru zkoušejícího činí podávání ipilimumabu a nivolumabu nebezpečným nebo narušuje proces informovaného souhlasu nebo zkušební postupy.
   21. Účast na dalších studiích zahrnujících hodnocené léky během 4 týdnů před zařazením. Pozorovací studie jsou povoleny.