A NIVOLUMAB/IPILIMUMAB fenntartásának vizsgálata nem reszekálható, lokálisan előrehaladott vagy áttétes urotheliális rák esetén (VEXILLUM)

Bevételi kritériumok:

1. Férfi vagy női alanyok ≥ 18 évesek.

2- A Független Etikai Bizottság (IEC) által jóváhagyott írásos beleegyezés, bármilyen próbatevékenység elvégzése előtt.

3- Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1.

4- Szövettanilag igazolt, nem reszekálható, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus átmeneti sejtes urothelium karcinóma.

• Más néven húgyúti uroteliális sejtes karcinóma [UCC]; beleértve a vesemedencet, az uretereket, a húgyhólyagot és a húgycsövet).

  5. IV. stádiumú betegség (T4b, N0, M0; bármely T, N1-N3, M0; bármely T, bármely N, M1) az első vonalbeli kemoterápia kezdetén.

  6- A korábbi első vonalbeli kemoterápiának legalább 4 ciklusból és legfeljebb 6 gemcitabin plusz ciszplatin és/vagy gemcitabin plusz karboplatin ciklusból kell állnia.

  7- A betegek vizsgálatba való bevonásának az utolsó kemoterápia adagját követő 3-12 héten belül kell megtörténnie (3-12 hét kezelésmentes időszak).

  8- Csak a RECIST v1.1 irányelvei szerint progresszív betegségben nem szenvedő betegek vehetők részt 4-6 kemoterápiás ciklus után. A felvétel előtti kiindulási CT-vizsgálatnak meg kell erősítenie, hogy a betegek CR, PR vagy SD kezelés alatt állnak a RECIST 1.1 kritériumok szerint.

  9- A daganatszövetnek (formalin-fixált paraffinba ágyazott (FFPE) archívum vagy friss gyűjtés) rendelkezésre kell állnia az alapvonalon.

Megjegyzés: Finom Needle Aspiration [FNA] és csontmetasztázis minták nem elfogadhatók. Ha egy nem reszekálható vagy áttétes helyről származó daganatszövet nem elegendő mennyiségben áll rendelkezésre a szűrési fázis megkezdése előtt, az alanyoknak bele kell járulniuk további tumorszövetek felvételéhez. Ezt meg lehet beszélni a PI-vel, ha lehetséges egy új biopszia.

10. Megfelelő normális szerv- és csontvelőfunkcióval rendelkező betegek az alábbiak szerint:

1. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl.
2. Abszolút neutrofilszám (ANC) > 1500/mm3.
3. Thrombocytaszám ≥ 100 000/mm3.
4. A szérum bilirubin ≤ 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN), kivéve, ha májmetasztázisok vannak jelen, ebben az esetben a normálérték felső határának 2-szerese kell legyen. Ez nem vonatkozik a megerősített Gilbert-szindrómában szenvedő betegekre (perzisztens vagy visszatérő hiperbilirubinémia, amely túlnyomórészt nem konjugált hemolízis vagy májpatológia hiányában); azonban csak az orvossal folytatott konzultációt követően engedélyezettek.
5. A szérum transzaminázok (ALT, AST és GGT) ≤ a normál intézményi felső határának 2,5-szerese, kivéve, ha májmetasztázisok vannak jelen, ebben az esetben a normálérték felső határának 3-szorosának kell lennie.

6. Mért kreatinin-clearance (CL) > 30 ml/perc vagy számított kreatinin-CL > 40 ml/perc a Cockcroft-Gault képlet alapján (Cockcroft és Gault 1976), vagy 24 órás vizeletgyűjtéssel a kreatinin-clearance meghatározásához.

   11- A fogamzóképes korú női alanyoknak (WOCBP) negatív vizelet terhességi tesztet kell adniuk a szűréskor, és el kell fogadniuk egy orvosilag elfogadott és rendkívül hatékony születésszabályozási módszert (pl. azok, amelyek meghibásodási aránya kevesebb, mint 1%; MELLÉKLET) a vizsgálati kezelés időtartamára és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 5 hónapig.

Egy nő fogamzóképesnek (azaz termékenynek) számít a menarche után és a menopauza utáni állapotáig, kivéve, ha tartósan steril. A nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig amenorrhoeás állapotban vannak alternatív orvosi ok nélkül. A következő életkor-specifikus követelmények érvényesek:

1. Amenorrhoeás kemoterápia és/vagy hormonális kezelés hiányában ≥1 évig
2. Luteinizáló hormon (LH) és/vagy tüszőstimuláló hormon és/vagy ösztradiol szintje a menopauza utáni tartományban
3. Sugárzás által kiváltott peteeltávolítás, az utolsó menstruációval >1 éve
4. Kemoterápia által kiváltott menopauza, az utolsó menstruáció óta több mint 1 év
5. Sebészeti sterilizáció (kétoldali petefészek-eltávolítás vagy méheltávolítás)
6. Az 50 év alatti nőket akkor kell posztmenopauzásnak tekinteni, ha az exogén hormonkezelések abbahagyását követően legalább 12 hónapig amenorrhoeás állapotban vannak, és ha luteinizáló hormon és tüszőstimuláló hormon szintje a menopauza utáni tartományban van az intézményben vagy műtéti sterilizáláson esett át (kétoldali petefészek-eltávolítás vagy méheltávolítás)

7. Az 50 évesnél idősebb nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig vagy tovább amenorrhoeás állapotban vannak az összes külső hormonkezelés abbahagyását követően, vagy műtéti sterilizáláson estek át (kétoldali oophorectomia, bilaterális salpingectomia vagy hysterectomia).

   12- A betegek hajlandósága és képessége a protokollnak való megfelelésre a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelés alatti időszakot, valamint a tervezett vizitekre és vizsgálatokra való rendelkezésre állást, beleértve a nyomon követést is.

   Kizárási kritériumok:

   1. ECOG teljesítmény állapot >1 (Karnofsky < 70%).
   2. Azok a betegek, akiknek a betegsége a RECIST v1.1-el előrehaladott vagy metasztatikus állapotú uroteliális rák első vonalbeli kemoterápiája során vagy után progressziót mutatott.

   3. Előzetes immunterápia IL-2-vel, IFN-a-val vagy bármilyen immunkontroll-gátló terápiával (pl. CTLA4, PD-1 vagy PD-L1 célzó ágens) végzett kezelés a nem reszekálható metasztatikus állapot érdekében.

      Megjegyzés: Lehetséges, hogy a betegek immunterápiát kaptak adjuváns környezetben mindaddig, amíg az adjuváns utolsó adagját legalább 12 hónappal a próbakezelés első adagja előtt beadták.

   4. Bármilyen típusú szisztémás kemoterápia vagy rákellenes terápia átvétele a kezelés megkezdése előtt 3 héten belül.
   5. Korábban azonosított allergia vagy túlérzékenység a vizsgálati kezelési készítmények összetevőivel szemben.
   6. Allogén szervátültetés története.
   7. Bármilyen nem daganatos kezelés fertőző betegségek megelőzésére használt vakcinákkal (legfeljebb 1 hónappal az ipilimumab és nivolumab bármely adagja előtt vagy után).
   8. Nagy műtét (pl. cisztektómia) kevesebb mint 28 nappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt.
   9. Szteroidokat igénylő, tüneti központi idegrendszeri (CNS) metasztázisokban szenvedő betegek. A korábban diagnosztizált központi idegrendszeri metasztázisokkal rendelkező betegek jogosultak arra, hogy a kezelést befejezték, és a felvételt megelőzően felépültek a sugárterápia vagy műtét akut hatásaiból, ezen áttétek miatt legalább 4 hétig abbahagyták a kortikoszteroid kezelést, és neurológiailag stabilak.
   10. Azok az alanyok, akiknél immunhiányos diagnózist diagnosztizáltak, vagy akik szisztémás szteroid terápiában vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelésben részesülnek a próbakezelés első adagját megelőző 28 napon belül, kivéve az intranazális és inhalációs kortikoszteroidokat vagy a fiziológiás dózisú szisztémás kortikoszteroidokat (amelyek nem több mint 10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű kortikoszteroid).

   11. Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun betegség az elmúlt 2 évben, amely szisztémás terápiát igényel.

       Megjegyzés: Vitiligóban, Grave-kórban vagy pikkelysömörben szenvedő betegek, akik nem igényelnek szisztémás kezelést (az elmúlt 2 évben), nem zárhatók ki. Az I-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek nincsenek kizárva.

   12. Aktív vagy korábban dokumentált gyulladásos bélbetegség (pl. Crohn-betegség és fekélyes vastagbélgyulladás).
   13. Nem megfelelő hematológiai/szervi működés.
   14. Az alábbiak bármelyike ​​az elmúlt 6 hónapban: szívizominfarktus, súlyos/instabil angina, koszorúér/perifériás artéria bypass graft, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség, cerebrovascularis baleset, átmeneti ischaemiás roham, mélyvénás trombózis vagy tüneti tüdőembólia.
   15. Bármilyen korábbi rákellenes kezelésnek tulajdonított toxicitás fennmaradása (az alopecia kivételével), amelyek nem javultak 1. fokozatra (NCI-CTCAE v5.0) vagy a vizsgálati kezelés beadása előtti kiindulási állapotra.
   16. Aktív hepatitis B vírus vagy hepatitis C vírus.
   17. A vizsgálati kezelés első adagját követő 4 héten belül és a vizsgálat ideje alatt a vakcinázás tilos, kivéve az inaktivált vakcinák beadását (pl. A SARS-CoV-2 és az influenza elleni oltások engedélyezettek lesznek).

   18. Olyan betegek, akiknek ismert másodlagos rosszindulatú daganata van, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényelt az elmúlt 2 évben.

       Megjegyzés: A bőr bazálissejtes karcinómájában, laphámsejtes karcinómájában vagy in situ karcinómában szenvedő, potenciálisan gyógyító terápián átesett betegek jogosultak.

   19. Terhes vagy szoptató nőstények. Termékeny és szexuálisan aktív betegek, akik nem hajlandók a megfelelő, rendkívül hatékony fogamzásgátló módszereket alkalmazni.
   20. Bármilyen mögöttes egészségügyi vagy pszichiátriai rendellenesség, amely a vizsgáló véleménye szerint az ipilimumab és a nivolumab alkalmazását nem biztonságossá teszi, vagy megzavarja a tájékozott beleegyezési folyamatot vagy a vizsgálati eljárásokat.
   21. Részvétel a vizsgálati gyógyszer(ek)et érintő egyéb vizsgálatokban a felvételt megelőző 4 héten belül. Megfigyelési vizsgálatok megengedettek.