Исследование поддерживающей терапии NIVOLUMAB/IPILIMUMAB при нерезектабельном местно-распространенном или метастатическом уротелиальном раке (VEXILLUM)

Критерии включения:

1. Субъекты мужского или женского пола в возрасте ≥ 18 лет.

2- Письменное информированное согласие, одобренное Независимым комитетом по этике (НЭК), до проведения каких-либо испытаний.

3- Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус производительности 0 или 1.

4- Гистологически подтвержденный нерезектабельный местно-распространенный или метастатический переходно-клеточный рак уротелия.

• Также называется уротелиально-клеточной карциномой [UCC] мочевыводящих путей; включая почечную лоханку, мочеточники, мочевой пузырь и уретру).

  5- Стадия IV заболевания (T4b, N0, M0; любой T, N1-N3, M0; любой T, любой N, M1) в начале химиотерапии первой линии.

  6- Предшествующая химиотерапия первой линии должна состоять как минимум из 4 циклов и не более чем из 6 циклов гемцитабина плюс цисплатин и/или гемцитабина плюс карбоплатин.

  7- Включение пациента в исследование должно произойти в течение 3-12 недель после последней дозы химиотерапии (3-12 недель без лечения).

  8- Допускаются к включению только пациенты без прогрессирующего заболевания в соответствии с рекомендациями RECIST v1.1 после 4-6 циклов химиотерапии. Исходная КТ перед включением должна подтвердить, что пациенты находятся на CR, PR или SD в соответствии с критериями RECIST 1.1.

  9- Опухолевая ткань (фиксированная формалином, залитая парафином (FFPE), архивная или недавняя полученная) должна быть доступна на исходном уровне.

Примечание: тонкоигольная аспирация [FNA] и образцы костных метастазов неприемлемы. Если до начала фазы скрининга имеется недостаточное количество опухолевой ткани из нерезектабельного или метастатического участка, субъекты должны дать согласие на получение дополнительной опухолевой ткани. Это можно обсудить с ИП, если возможна новая биопсия.

10- Пациенты с адекватной нормальной функцией органов и костного мозга, как определено ниже:

1. Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл.
2. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 1500 на мм3.
3. Количество тромбоцитов ≥ 100 000 на мм3.
4. Билирубин в сыворотке ≤ 1,5 X установленной верхней границы нормы (ВГН), если нет метастазов в печень, и в этом случае он должен быть ≤ 2 X ВГН. Это не относится к пациентам с подтвержденным синдромом Жильбера (стойкая или рецидивирующая гипербилирубинемия, преимущественно неконъюгированная, при отсутствии гемолиза или патологии печени); однако они будут разрешены только после консультации со своим врачом.
5. Трансаминазы сыворотки (АЛТ, АСТ и ГГТ) ≤ 2,5 X установленного верхнего предела нормы, если нет метастазов в печень, и в этом случае он должен быть ≤ 3 X ULN.

6. Измеренный клиренс креатинина (КК) > 30 мл/мин или расчетный клиренс креатинина > 40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault 1976) или путем сбора суточной мочи для определения клиренса креатинина.

   11- Субъекты женского пола детородного возраста (WOCBP) должны предоставить отрицательный результат теста мочи на беременность при скрининге и должны согласиться использовать принятый с медицинской точки зрения и высокоэффективный метод контроля рождаемости (т.е. те, у которых частота отказов менее 1%; см. ПРИЛОЖЕНИЕ III) в течение всего периода исследуемого лечения и в течение 5 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата.

Женщина считается способной к деторождению (т.е. фертильной) после менархе и до наступления постменопаузы, если только она не бесплодна навсегда. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

1. Аменорея в течение ≥1 года при отсутствии химиотерапии и/или гормонального лечения
2. Уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и/или фолликулостимулирующего гормона и/или эстрадиола в постменопаузальном диапазоне
3. Радиационно-индуцированная овариэктомия с последними менструациями >1 года назад
4. Менопауза, вызванная химиотерапией, с интервалом >1 года после последней менструации
5. Хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия)
6. Женщины в возрасте до 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находятся в постменопаузальном диапазоне для данного учреждения или проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия)

7. Женщины в возрасте ≥50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных вмешательств или если они подверглись хирургической стерилизации (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).

   12- Готовность и способность пациентов соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, а также доступность для запланированных посещений и обследований, включая последующее наблюдение.

   Критерий исключения:

   1. Функциональный статус по ECOG > 1 (по Карновскому < 70%).
   2. Пациенты, чье заболевание прогрессировало по RECIST v1.1 во время или после химиотерапии первой линии уротелиального рака в запущенных или метастатических условиях.

   3. Предшествующая иммунотерапия IL-2, IFN-α или лечение любым ингибитором иммунных контрольных точек (например, агентом, нацеленным на CTLA4, PD-1 или PD-L1) при неоперабельных метастатических состояниях.

      Примечание. Пациенты могли получать иммунотерапию в качестве адъювантной терапии, если последняя доза адъювантной терапии была введена не менее чем за 12 месяцев до первой дозы пробного лечения.

   4. Получение любого вида системной химиотерапии или противоопухолевой терапии в течение 3 недель до начала лечения.
   5. Ранее выявленная аллергия или гиперчувствительность к компонентам исследуемых лекарственных форм.
   6. История аллогенной трансплантации органов.
   7. Любое нераковое лечение вакцинами, используемыми для профилактики инфекционных заболеваний (до 1 месяца до или после любой дозы ипилимумаба и ниволумаба).
   8. Обширная хирургия (т. цистэктомия) менее чем за 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
   9. Пациенты с известными симптоматическими метастазами в центральной нервной системе (ЦНС), требующие стероидов. Пациенты с ранее диагностированными метастазами в ЦНС имеют право на участие, если они завершили лечение и выздоровели от острых последствий лучевой терапии или хирургического вмешательства до включения, прекратили лечение кортикостероидами по поводу этих метастазов в течение как минимум 4 недель и неврологически стабильны.
   10. Субъекты с диагнозом иммунодефицита или получающие системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 28 дней до первой дозы пробного лечения, за исключением интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах (которые не превышать 10 мг/сутки преднизолона или эквивалентного кортикостероида).

   11. Активное или ранее документированное аутоиммунное заболевание в течение последних 2 лет, требующее системной терапии.

       Примечание. Субъекты с витилиго, болезнью Грейвса или псориазом, не требующие системного лечения (в течение последних 2 лет), не исключаются. Не исключаются пациенты с сахарным диабетом I типа.

   12. Активное или ранее документированное воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона и язвенный колит).
   13. Неадекватная гематологическая/органная функция.
   14. Любое из следующего за предшествующие 6 месяцев: инфаркт миокарда, тяжелая/нестабильная стенокардия, аортокоронарное/периферическое шунтирование, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, нарушение мозгового кровообращения, транзиторная ишемическая атака, тромбоз глубоких вен или симптоматическая легочная эмболия.
   15. Сохранение любой токсичности, связанной с предшествующей противораковой терапией, кроме алопеции, которая не разрешилась до степени 1 (NCI-CTCAE v5.0) или исходного уровня до введения исследуемого лечения.
   16. Активный вирус гепатита В или вирус гепатита С.
   17. Вакцинация в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата и во время испытаний запрещена, за исключением введения инактивированных вакцин (т. Вакцины против SARS-CoV-2 и гриппа будут разрешены).

   18. Пациенты с известным вторичным злокачественным новообразованием, которое прогрессирует или требовало активного лечения в течение последних 2 лет.

       Примечание. Пациенты с базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи или раком in situ, которые прошли потенциально излечивающую терапию, имеют право на участие.

   19. Беременные или кормящие самки. Фертильные и сексуально активные пациенты, не желающие использовать соответствующие высокоэффективные методы контрацепции.
   20. Любое основное медицинское или психическое расстройство, которое, по мнению исследователя, делает введение ипилимумаба и ниволумаба небезопасным или мешает процессу получения информированного согласия или процедурам исследования.
   21. Участие в других исследованиях с использованием исследуемых препаратов в течение 4 недель до включения. Наблюдательные исследования разрешены.