Studie av NIVOLUMAB/IPILIMUMAB vedlikehold ved uoperabel lokalt avansert eller metastatisk urotelkreft (VEXILLUM)

Inklusjonskriterier:

1. Mannlige eller kvinnelige forsøkspersoner ≥ 18 år.

2- Skriftlig informert samtykke godkjent av den uavhengige etiske komiteen (IEC), før utførelse av prøveaktiviteter.

3- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 eller 1.

4- Histologisk bekreftet, uopererbart lokalt avansert eller metastatisk overgangscellekarsinom i urothelium.

• Også kalt urotelcellekarsinom [UCC] i urinveiene; inkludert nyrebekken, urinledere, urinblære og urinrør).

  5- Stage IV sykdom (T4b, N0, M0; hvilken som helst T, N1-N3, M0; hvilken som helst T, hvilken som helst N, M1) ved starten av førstelinjekjemoterapi.

  6- Tidligere førstelinjekjemoterapi må ha bestått av minst 4 sykluser og ikke mer enn 6 sykluser med gemcitabin pluss cisplatin og/eller gemcitabin pluss karboplatin.

  7- Pasientinkludering i studien må skje innen 3-12 uker etter siste dose med kjemoterapi (3-12 ukers behandlingsfritt intervall).

  8- Kun pasienter uten progressiv sykdom i henhold til RECIST v1.1 retningslinjer etter 4-6 sykluser med kjemoterapi vil få lov til å bli inkludert. Baseline CT-skanning før inkludering skal bekrefte at pasienter er på CR, PR eller SD i henhold til RECIST 1.1-kriterier.

  9- Tumorvev (formalinfiksert parafininnstøpt (FFPE) arkiv eller nylig anskaffelse) må være tilgjengelig ved baseline.

Merk: Finnålsaspirasjon [FNA] og benmetastaseprøver er ikke akseptable. Hvis en utilstrekkelig mengde tumorvev fra et ikke-opererbart eller metastatisk sted er tilgjengelig før starten av screeningsfasen, må forsøkspersonene samtykke til å tillate anskaffelse av ytterligere tumorvev. Dette kan diskuteres med PI hvis en ny biopsi er mulig.

10- Pasienter med tilstrekkelig normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

1. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL.
2. Absolutt nøytrofiltall (ANC) > 1500 per mm3.
3. Blodplateantall ≥ 100 000 per mm3.
4. Serumbilirubin ≤ 1,5 X institusjonell øvre normalgrense (ULN) med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må den være ≤ 2X ULN. Dette vil ikke gjelde pasienter med bekreftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbakevendende hyperbilirubinemi som hovedsakelig er ukonjugert i fravær av hemolyse eller leverpatologi); de vil imidlertid bare tillates i samråd med legen sin.
5. Serumtransaminaser (ALT, AST og GGT) ≤ 2,5X institusjonell øvre normalgrense med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må den være ≤ 3X ULN.

6. Målt kreatininclearance (CL) > 30 ml/min eller kalkulert kreatinin CL > 40 ml/min ved Cockcroft-Gault-formelen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinsamling for å bestemme kreatininclearance.

   11- Kvinnelige forsøkspersoner i fertil alder (WOCBP) må gi en negativ uringraviditetstest ved screening, og må godta å bruke en medisinsk akseptert og svært effektiv prevensjonsmetode (dvs. de med en feilrate mindre enn 1 %; se VEDLEGG III) for varigheten av studiebehandlingen og i 5 måneder etter siste dose av studiebehandlingen.

En kvinne anses å være fertil (dvs. fruktbar) etter menarche og inntil hun blir postmenopausal med mindre den er permanent steril. Kvinner vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoré i 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Følgende aldersspesifikke krav gjelder:

1. Amenoréisk i ≥1 år i fravær av kjemoterapi og/eller hormonelle behandlinger
2. Luteiniserende hormon (LH) og/eller follikkelstimulerende hormon og/eller østradiolnivåer i postmenopausal området
3. Strålingsindusert ooforektomi med siste menstruasjon for >1 år siden
4. Kjemoterapi induserte overgangsalder med >1 års intervall siden siste menstruasjon
5. Kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
6. Kvinner <50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter avsluttet eksogene hormonbehandlinger og hvis de har nivåer av luteiniserende hormon og follikkelstimulerende hormon i postmenopausal området for institusjonen eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)

7. Kvinner ≥50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger, eller gjennomgått kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).

   12- Pasienters vilje og evne til å overholde protokollen under varigheten av studien, inkludert under behandling, samt tilgjengelighet for planlagte besøk og undersøkelser, inkludert oppfølging.

   Ekskluderingskriterier:

   1. ECOG-ytelsesstatus på >1 (Karnofsky < 70 %).
   2. Pasienter hvis sykdom progredierte med RECIST v1.1 på eller etter førstelinjekjemoterapi for urotelkreft i avansert eller metastatisk setting.

   3. Tidligere immunterapi med IL-2, IFN-a eller behandling med en hvilken som helst immunkontrollpunkthemmerterapi (f.eks. CTLA4, PD-1 eller PD-L1 målrettingsmiddel) for den uoperable metastatiske settingen.

      Merk: Pasienter kan ha mottatt immunterapi i adjuvant setting så lenge den siste dosen av adjuvans ble administrert minst 12 måneder før den første dosen av prøvebehandlingen.

   4. Mottak av alle typer systemisk kjemoterapi eller kreftbehandling innen 3 uker før behandlingsstart.
   5. Tidligere identifisert allergi eller overfølsomhet overfor komponenter i studiebehandlingsformuleringene.
   6. Historie om allogen organtransplantasjon.
   7. Enhver ikke-kreftbehandling med vaksiner som brukes til forebygging av infeksjonssykdommer (inntil 1 måned før eller etter enhver dose av ipilimumab og nivolumab).
   8. Større kirurgi (dvs. cystektomi) mindre enn 28 dager før den første dosen av studiebehandlingen.
   9. Pasienter med kjente symptomatiske metastaser i sentralnervesystemet (CNS) som krever steroider. Pasienter med tidligere diagnostiserte CNS-metastaser er kvalifisert dersom de har fullført behandlingen og har kommet seg etter de akutte effektene av strålebehandling eller kirurgi før inkludering, har avbrutt kortikosteroidbehandling for disse metastasene i minst 4 uker, og er nevrologisk stabile.
   10. Personer som har en diagnose av immunsvikt eller får systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 28 dager før den første dosen av prøvebehandlingen, med unntak av intranasale og inhalerte kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser (som ikke er å overstige 10 mg/dag med prednison, eller et tilsvarende kortikosteroid).

   11. Aktiv eller tidligere dokumentert autoimmun sykdom i løpet av de siste 2 årene som krever systemisk terapi.

       Merk: Personer med vitiligo, Graves sykdom eller psoriasis som ikke trenger systemisk behandling (innen de siste 2 årene) er ikke ekskludert. Personer med type I diabetes mellitus er ikke ekskludert.

   12. Aktiv eller tidligere dokumentert inflammatorisk tarmsykdom (f.eks. Crohns sykdom og ulcerøs kolitt).
   13. Utilstrekkelig hematologisk/organfunksjon.
   14. Enhver av følgende de siste 6 månedene: hjerteinfarkt, alvorlig/ustabil angina, koronar/perifer arterie-bypassgraft, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskemisk angrep, dyp venetrombose eller symptomatisk lungeemboli.
   15. Vedvarende toksisitet tilskrevet tidligere anti-kreftbehandling, annet enn alopecia, som ikke har gått over til grad 1 (NCI-CTCAE v5.0) eller baseline før administrering av studiebehandling.
   16. Aktivt hepatitt B-virus eller hepatitt C-virus.
   17. Vaksinasjon innen 4 uker etter den første dosen av studiebehandlingen og under utprøving er forbudt med unntak av administrering av inaktiverte vaksiner (dvs. SARS-CoV-2 og influensavaksiner vil være tillatt).

   18. Pasienter som har en kjent sekundær malignitet som utvikler seg eller har krevd aktiv behandling i løpet av de siste 2 årene.

       Merk: Pasienter med basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ som har gjennomgått potensielt kurativ behandling er kvalifisert.

   19. Drektige eller ammende kvinner. Fertile og seksuelt aktive pasienter som ikke er villige til å bruke passende svært effektive prevensjonsmetoder.
   20. Enhver underliggende medisinsk eller psykiatrisk lidelse, som etter etterforskerens mening gjør administrering av ipilimumab og nivolumab usikker eller forstyrrer prosessen med informert samtykke eller prøveprosedyrer.
   21. Deltakelse i andre studier som involverer forsøksmedisin(er) innen 4 uker før inkludering. Observasjonsstudier er tillatt.