Tutkimus NIVOLUMAB/IPILIMUMAB-ylläpidosta ei-leikkauskelvottomassa paikallisesti edenneessä tai metastaattisessa virtsateisyövässä (VEXILLUM)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Mies- tai naishenkilöt ≥ 18 vuotta vanhat.

2- Riippumattoman eettisen komitean (IEC) hyväksymä kirjallinen tietoinen suostumus ennen kokeilutoimien suorittamista.

3 – Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0 tai 1.

4- Histologisesti vahvistettu, ei-leikkauskykyinen, paikallisesti edennyt tai metastaattinen uroteelin siirtymäsolusyöpä.

• Kutsutaan myös virtsateiden uroteelisolukarsinoomaksi [UCC]; mukaan lukien munuaislantio, virtsanjohtimet, virtsarakko ja virtsaputki).

  5- Vaiheen IV sairaus (T4b, N0, M0; mikä tahansa T, N1-N3, M0; mikä tahansa T, mikä tahansa N, M1) ensimmäisen linjan kemoterapian alussa.

  6. Aikaisempi ensilinjan kemoterapia on koostunut vähintään 4 ja enintään 6 syklistä gemsitabiinia plus sisplatiinia ja/tai gemsitabiinia ja karboplatiinia.

  7- Potilas on otettava mukaan tutkimukseen 3-12 viikon kuluessa viimeisen kemoterapiaannoksen jälkeen (3-12 viikon hoitovapaa tauko).

  8- Vain potilaat, joilla ei ole RECIST v1.1 -ohjeiden mukaista etenevää sairautta 4–6 kemoterapiajakson jälkeen, voidaan ottaa mukaan. Perustason CT-skannaus ennen sisällyttämistä pitäisi vahvistaa, että potilaalla on CR, PR tai SD RECIST 1.1 -kriteerien mukaisesti.

  9- Kasvainkudoksen (formaliinikiinnitetty parafiiniin upotettu (FFPE) arkisto tai äskettäin hankittu) on oltava saatavilla lähtötilanteessa.

Huomautus: Fine Needle Aspiration [FNA] ja luumetastaasinäytteet eivät ole hyväksyttäviä. Jos riittämätön määrä kasvainkudosta ei-leikkauskohdasta tai etäpesäkkeestä on saatavilla ennen seulontavaiheen alkua, koehenkilöiden on hyväksyttävä lisäkasvainkudoksen hankkiminen. Tästä voidaan keskustella PI:n kanssa, jos uusi biopsia on mahdollista.

10- Potilaat, joilla on riittävä normaali elinten ja ytimen toiminta seuraavasti:

1. Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl.
2. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) > 1500/mm3.
3. Verihiutaleiden määrä ≥ 100 000 per mm3.
4. Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 X normaalin laitoksen yläraja (ULN), ellei maksametastaaseja ole, jolloin sen on oltava ≤ 2 X ULN. Tämä ei koske potilaita, joilla on vahvistettu Gilbertin oireyhtymä (pysyvä tai toistuva hyperbilirubinemia, joka on pääosin konjugoimaton hemolyysin tai maksapatologian puuttuessa); ne sallitaan kuitenkin vain lääkärin kanssa kuultuaan.
5. Seerumin transaminaasiarvot (ALT, ASAT ja GGT) ≤ 2,5 kertaa normaalin yläraja, ellei maksametastaaseja ole, jolloin sen on oltava ≤ 3 X ULN.

6. Mitattu kreatiniinipuhdistuma (CL) > 30 ml/min tai laskettu kreatiniinipuhdistuma > 40 ml/min Cockcroft-Gault-kaavalla (Cockcroft ja Gault 1976) tai 24 tunnin virtsankeräyksellä kreatiniinipuhdistuman määrittämiseksi.

   11- Hedelmällisessä iässä olevien naishenkilöiden (WOCBP) on annettava negatiivinen virtsaraskaustesti seulonnassa, ja heidän on suostuttava käyttämään lääketieteellisesti hyväksyttyä ja erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (esim. ne, joiden epäonnistumisprosentti on alle 1 %; katso LIITE III) tutkimushoidon keston ajan ja 5 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.

Naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä (eli hedelmällisenä) kuukautisten alkamisen jälkeen ja vaihdevuosien jälkeen, ellei hän ole pysyvästi steriili. Naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos he ovat kärsineet amenorreasta 12 kuukauden ajan ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Seuraavat ikäkohtaiset vaatimukset ovat voimassa:

1. Amenorrea ≥1 vuoden ajan ilman kemoterapiaa ja/tai hormonaalisia hoitoja
2. Luteinisoivan hormonin (LH) ja/tai follikkelia stimuloivan hormonin ja/tai estradiolitasot postmenopausaalisella alueella
3. Säteilyn aiheuttama munasarjojen poisto, viimeiset kuukautiset > 1 vuosi sitten
4. Kemoterapian aiheuttama vaihdevuodet yli vuoden välein viimeisten kuukautisten jälkeen
5. Kirurginen sterilointi (kahdenvälinen munanpoisto tai kohdunpoisto)
6. Alle 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaalisille, jos heillä on ollut amenorreaa vähintään 12 kuukautta ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen ja jos heidän luteinisoivan hormonin ja follikkelia stimuloivan hormonin tasot ovat laitoksen postmenopausaalisella alueella tai jolle on tehty kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto tai kohdunpoisto)

7. Yli 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos he ovat kärsineet kuukautisista vähintään 12 kuukauden ajan kaikkien ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen tai heillä on ollut kirurginen sterilointi (kahdenvälinen munanpoisto, molemminpuolinen salpingektomia tai kohdunpoisto).

   12- Potilaiden halukkuus ja kyky noudattaa protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon aikana, sekä saatavuus suunniteltuihin vierailuihin ja tutkimuksiin, mukaan lukien seuranta.

   Poissulkemiskriteerit:

   1. ECOG-suorituskykytila ​​> 1 (Karnofsky < 70 %).
   2. Potilaat, joiden sairaus eteni RECIST v1.1:n vaikutuksesta uroteelisyövän ensilinjan kemoterapian aikana tai sen jälkeen pitkälle edenneessä tai metastaattisessa ympäristössä.

   3. Aiempi immunoterapia IL-2:lla, IFN-a:lla tai hoito millä tahansa immuunitarkistuspisteen estäjähoidolla (esim. CTLA4, PD-1 tai PD-L1-kohdistusaine) ei-leikkauskelvottomien metastaattisten olosuhteiden vuoksi.

      Huomautus: Potilaat ovat saattaneet saada immunoterapiaa adjuvanttihoitona niin kauan kuin viimeinen adjuvanttiannos annettiin vähintään 12 kuukautta ennen ensimmäistä koehoidon annosta.

   4. Kaikentyyppisen systeemisen kemoterapian tai syövänvastaisen hoidon vastaanottaminen 3 viikon sisällä ennen hoidon aloittamista.
   5. Aiemmin tunnistettu allergia tai yliherkkyys tutkimushoitovalmisteiden komponenteille.
   6. Allogeenisen elinsiirron historia.
   7. Kaikki muut kuin syövän hoidot tartuntatautien ehkäisyyn käytetyillä rokotteilla (enintään 1 kuukausi ennen tai jälkeen minkä tahansa ipilimumabi- ja nivolumabiannoksen).
   8. Suuri leikkaus (esim. kystectomia) alle 28 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
   9. Potilaat, joilla tunnetaan oireenmukaisia ​​keskushermoston (CNS) etäpesäkkeitä, jotka vaativat steroideja. Potilaat, joilla on aiemmin diagnosoitu keskushermoston etäpesäkkeitä, ovat kelpoisia, jos he ovat saaneet hoitonsa loppuun ja ovat toipuneet sädehoidon tai leikkauksen akuuteista vaikutuksista ennen sisällyttämistä, ovat keskeyttäneet kortikosteroidihoidon näiden etäpesäkkeiden vuoksi vähintään 4 viikoksi ja ovat neurologisesti stabiileja.
   10. Potilaat, joilla on diagnosoitu immuunivajavuus tai jotka saavat systeemistä steroidihoitoa tai muuta immunosuppressiivista hoitoa 28 päivän aikana ennen ensimmäistä koehoitoannosta, lukuun ottamatta intranasaalisia ja inhaloitavia kortikosteroideja tai systeemisiä kortikosteroideja fysiologisina annoksina (jotka eivät ole yli 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa kortikosteroidia).

   11. Aktiivinen tai aiemmin dokumentoitu autoimmuunisairaus viimeisen 2 vuoden aikana, joka vaatii systeemistä hoitoa.

       Huomautus: Potilaita, joilla on vitiligo, Graven tauti tai psoriaasi, jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa (viimeisten 2 vuoden aikana), ei suljeta pois. Tyypin I diabetes mellitusta sairastavia henkilöitä ei suljeta pois.

   12. Aktiivinen tai aiemmin dokumentoitu tulehduksellinen suolistosairaus (esim. Crohnin tauti ja haavainen paksusuolitulehdus).
   13. Riittämätön hematologinen/elinten toiminta.
   14. Mikä tahansa seuraavista viimeisten 6 kuukauden aikana: sydäninfarkti, vaikea/epästabiili angina pectoris, sepel-/äärivaltimon ohitusleikkaus, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, aivoverenkiertohäiriö, ohimenevä iskeeminen kohtaus, syvä laskimotukos tai oireinen keuhkoembolia.
   15. Kaikkien aiemmasta syövänvastaisesta hoidosta johtuvien toksisuuksien (muiden kuin hiustenlähtö) pysyminen, jotka eivät ole parantuneet asteeseen 1 (NCI-CTCAE v5.0) tai lähtötasoon ennen tutkimushoidon antamista.
   16. Aktiivinen hepatiitti B- tai C-hepatiittivirus.
   17. Rokotus 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta ja kokeen aikana on kiellettyä lukuun ottamatta inaktivoitujen rokotteiden antamista (esim. SARS-CoV-2- ja influenssarokotteet sallitaan).

   18. Potilaat, joilla on tiedossa sekundaarinen pahanlaatuinen kasvain, joka etenee tai on vaatinut aktiivista hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana.

       Huomautus: Potilaat, joilla on ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä tai karsinooma in situ ja joille on tehty mahdollisesti parantavaa hoitoa, ovat kelvollisia.

   19. Raskaana olevat tai imettävät naiset. Hedelmälliset ja seksuaalisesti aktiiviset potilaat, jotka eivät ole halukkaita käyttämään asianmukaisia ​​erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä.
   20. Mikä tahansa taustalla oleva lääketieteellinen tai psykiatrinen häiriö, joka tutkijan mielestä tekee ipilimumabin ja nivolumabin antamisen vaaralliseksi tai häiritsee tietoisen suostumuksen prosessia tai koemenettelyjä.
   21. Osallistuminen muihin tutkimuksiin, joissa on mukana tutkimuslääke(itä) neljän viikon sisällä ennen sisällyttämistä. Havaintotutkimukset ovat sallittuja.