Studie van het onderhoud van NIVOLUMAB/IPILIMUMAB bij inoperabele lokaal gevorderde of gemetastaseerde urotheelkanker (VEXILLUM)

Inclusiecriteria:

1. Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen ≥ 18 jaar oud.

2- Schriftelijke geïnformeerde toestemming goedgekeurd door de Independent Ethics Committee (IEC), voorafgaand aan de uitvoering van eventuele onderzoeksactiviteiten.

3- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 of 1.

4- Histologisch bevestigd, inoperabel, lokaal gevorderd of gemetastaseerd overgangscelcarcinoom van het urotheel.

• Ook wel urotheelcelcarcinoom [UCC] van de urinewegen genoemd; inclusief nierbekken, urineleiders, urineblaas en urethra).

  5- Stadium IV ziekte (T4b, N0, M0; elke T, N1-N3, M0; elke T, elke N, M1) aan het begin van eerstelijns chemotherapie.

  6- Eerdere eerstelijnschemotherapie moet bestaan ​​hebben uit ten minste 4 cycli en niet meer dan 6 cycli gemcitabine plus cisplatine en/of gemcitabine plus carboplatine.

  7- Patiëntopname in het onderzoek moet plaatsvinden binnen 3-12 weken na de laatste dosis chemotherapie (behandelingsvrij interval van 3-12 weken).

  8- Alleen patiënten zonder progressieve ziekte volgens de RECIST v1.1-richtlijnen na 4-6 cycli chemotherapie mogen worden opgenomen. Baseline CT-scan vóór opname moet bevestigen dat patiënten CR, PR of SD krijgen volgens de RECIST 1.1-criteria.

  9- Tumorweefsel (formaline-gefixeerd paraffine-ingebedd (FFPE) archief of recente acquisitie) moet beschikbaar zijn bij baseline.

Let op: Fine Needle Aspiration [FNA] en monsters van botmetastasen zijn niet acceptabel. Als er voor aanvang van de screeningsfase onvoldoende tumorweefsel van een inoperabele of gemetastaseerde plaats beschikbaar is, moeten proefpersonen toestemming geven voor het verkrijgen van extra tumorweefsel. Dit kan met de PI worden besproken als een nieuwe biopsie haalbaar is.

10- Patiënten met een adequate normale orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

1. Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl.
2. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) > 1500 per mm3.
3. Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000 per mm3.
4. Serumbilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN), tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het ≤ 2 x ULN moet zijn. Dit is niet van toepassing op patiënten met het syndroom van Gilbert (aanhoudende of terugkerende hyperbilirubinemie die overwegend ongeconjugeerd is bij afwezigheid van hemolyse of hepatische pathologie); ze worden echter alleen toegelaten in overleg met hun arts.
5. Serumtransaminasen (ALAT, ASAT en GGT) ≤ 2,5x de institutionele bovengrens van normaal tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het ≤ 3x ULN moet zijn.

6. Gemeten creatinineklaring (CL) > 30 ml/min of berekende creatinine CL > 40 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault (Cockcroft en Gault 1976) of door 24-uurs urineverzameling voor de bepaling van de creatinineklaring.

   11- Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden (WOCBP) moeten bij de screening een negatieve zwangerschapstest in de urine overleggen en moeten ermee instemmen een medisch aanvaarde en zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken (d.w.z. die met een uitvalpercentage van minder dan 1%; zie BIJLAGE III) voor de duur van de studiebehandeling en gedurende 5 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling.

Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden (d.w.z. vruchtbaar) na de menarche en totdat ze postmenopauzaal wordt, tenzij ze permanent onvruchtbaar is. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroïsch zijn geweest zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke eisen zijn van toepassing:

1. Amenorroïsch gedurende ≥1 jaar zonder chemotherapie en/of hormonale behandelingen
2. Luteïniserend hormoon (LH) en/of follikelstimulerend hormoon en/of oestradiolspiegels in het postmenopauzale bereik
3. Door straling geïnduceerde ovariëctomie met laatste menstruatie >1 jaar geleden
4. Door chemotherapie geïnduceerde menopauze met een interval van meer dan 1 jaar sinds de laatste menstruatie
5. Chirurgische sterilisatie (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie)
6. Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze 12 maanden of langer amenorroisch zijn na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en als ze luteïniserend hormoon en follikelstimulerend hormoon hebben in het postmenopauzale bereik voor de instelling of onderging chirurgische sterilisatie (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie)

7. Vrouwen ≥50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroisch zijn na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, of chirurgische sterilisatie hebben ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie).

   12- Bereidheid en vermogen van patiënten om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling, evenals beschikbaarheid voor geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.

   Uitsluitingscriteria:

   1. ECOG-prestatiestatus van >1 (Karnofsky < 70%).
   2. Patiënten bij wie de ziekte verergerde tot RECIST v1.1 tijdens of na eerstelijns chemotherapie voor urotheelkanker in een gevorderde of gemetastaseerde setting.

   3. Voorafgaande immunotherapie met IL-2, IFN-a of behandeling met een immuuncontrolepuntremmertherapie (bijv. CTLA4, PD-1 of PD-L1 targeting agent) voor de niet-reseceerbare metastatische setting.

      Opmerking: Patiënten kunnen immunotherapie hebben gekregen in de adjuvante setting zolang de laatste dosis adjuvans ten minste 12 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling werd toegediend.

   4. Ontvangst van elke vorm van systemische chemotherapie of antikankertherapie binnen 3 weken voor aanvang van de behandeling.
   5. Eerder geïdentificeerde allergie of overgevoeligheid voor componenten van de onderzoeksbehandelingsformuleringen.
   6. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.
   7. Elke niet-kankerbehandeling met vaccins die worden gebruikt voor de preventie van infectieziekten (tot 1 maand vóór of na een dosis ipilimumab en nivolumab).
   8. Grote operatie (d.w.z. cystectomie) minder dan 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
   9. Patiënten met bekende symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) die steroïden nodig hebben. Patiënten met eerder gediagnosticeerde CZS-metastasen komen in aanmerking als ze hun behandeling hebben voltooid en hersteld zijn van de acute effecten van radiotherapie of chirurgie voorafgaand aan opname, de behandeling met corticosteroïden voor deze metastasen gedurende ten minste 4 weken hebben gestaakt en neurologisch stabiel zijn.
   10. Proefpersonen bij wie de diagnose immunodeficiëntie is gesteld of die systemische corticosteroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie krijgen binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling, met uitzondering van intranasale en inhalatiecorticosteroïden of systemische corticosteroïden in fysiologische doses (die niet om meer dan 10 mg prednison of een equivalente corticosteroïde per dag te gebruiken).

   11. Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuunziekte in de afgelopen 2 jaar die systemische therapie vereist.

       Opmerking: Proefpersonen met vitiligo, de ziekte van Grave of psoriasis die geen systemische behandeling nodig hadden (in de afgelopen 2 jaar) worden niet uitgesloten. Proefpersonen met diabetes mellitus type I worden niet uitgesloten.

   12. Actieve of eerder gedocumenteerde inflammatoire darmziekte (bijv. de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa).
   13. Onvoldoende hematologische/orgaanfunctie.
   14. Een van de volgende symptomen in de afgelopen 6 maanden: myocardinfarct, ernstige/instabiele angina pectoris, coronaire/perifere arterie-bypasstransplantaat, symptomatisch congestief hartfalen, cerebrovasculair accident, voorbijgaande ischemische aanval, diepe veneuze trombose of symptomatische longembolie.
   15. Persistentie van eventuele toxiciteiten toegeschreven aan eerdere antikankertherapie, anders dan alopecia, die niet zijn verdwenen tot Graad 1 (NCI-CTCAE v5.0) of baseline vóór toediening van de onderzoeksbehandeling.
   16. Actief hepatitis B-virus of hepatitis C-virus.
   17. Vaccinatie binnen 4 weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en tijdens de proefperiode is verboden, behalve voor toediening van geïnactiveerde vaccins (d.w.z. SARS-CoV-2- en griepvaccins zijn toegestaan).

   18. Patiënten met een bekende secundaire maligniteit die voortschrijdt of die in de afgelopen 2 jaar actieve behandeling nodig hadden.

       Opmerking: Patiënten met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ die een potentieel curatieve therapie hebben ondergaan, komen in aanmerking.

   19. Zwangere of zogende vrouwtjes. Vruchtbare en seksueel actieve patiënten die niet bereid zijn om de juiste zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken.
   20. Elke onderliggende medische of psychiatrische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de toediening van ipilimumab en nivolumab onveilig maakt of het proces van geïnformeerde toestemming of de proefprocedures verstoort.
   21. Deelname aan andere onderzoeken met onderzoeksgeneesmiddel(en) binnen 4 weken voorafgaand aan opname. Observationeel onderzoek is toegestaan.