Studie av NIVOLUMAB/IPILIMUMAB underhåll vid inoperabel lokalt avancerad eller metastaserad urothelial cancer (VEXILLUM)

Inklusionskriterier:

1. Manliga eller kvinnliga försökspersoner ≥ 18 år.

2- Skriftligt informerat samtycke som godkänts av den oberoende etiska kommittén (IEC), före utförandet av några försöksaktiviteter.

3- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 eller 1.

4- Histologiskt bekräftat, ooperbart lokalt avancerat eller metastaserande övergångscellkarcinom i urothelium.

• Kallas även urotelcellscancer [UCC] i urinvägarna; inklusive njurbäcken, urinledare, urinblåsa och urinrör).

  5- Sjukdom i steg IV (T4b, N0, M0; valfri T, N1-N3, M0; valfri T, valfri N, M1) i början av första linjens kemoterapi.

  6- Tidigare förstahandskemoterapi måste ha bestått av minst 4 cykler och högst 6 cykler av gemcitabin plus cisplatin och/eller gemcitabin plus karboplatin.

  7- Patientinkludering i prövningen måste ske inom 3-12 veckor efter den sista dosen av kemoterapi (3-12 veckors behandlingsfritt intervall).

  8- Endast patienter utan progressiv sjukdom enligt RECIST v1.1 riktlinjer efter 4-6 cykler av kemoterapi kommer att tillåtas inkluderas. Baslinje-CT-skanning före inkludering bör bekräfta att patienterna är på CR, PR eller SD enligt RECIST 1.1-kriterier.

  9- Tumörvävnad (formalinfixerad paraffininbäddad (FFPE) arkivering eller nyligen förvärvad) måste vara tillgänglig vid baslinjen.

Obs: Finnålsaspiration [FNA] och benmetastaser är inte acceptabla. Om en otillräcklig mängd tumörvävnad från ett inoperabelt eller metastaserande ställe är tillgängligt innan screeningfasen påbörjas, måste försökspersonerna samtycka till att tillåta förvärv av ytterligare tumörvävnad. Detta kan diskuteras med PI om en ny biopsi är möjlig.

10- Patienter med adekvat normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

1. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL.
2. Absolut neutrofilantal (ANC) > 1500 per mm3.
3. Trombocytantal ≥ 100 000 per mm3.
4. Serumbilirubin ≤ 1,5 X institutionell övre normalgräns (ULN) om inte levermetastaser föreligger, i vilket fall det måste vara ≤ 2X ULN. Detta gäller inte patienter med bekräftat Gilberts syndrom (ihållande eller återkommande hyperbilirubinemi som huvudsakligen är okonjugerad i frånvaro av hemolys eller leverpatologi); de kommer dock att tillåtas endast i samråd med sin läkare.
5. Serumtransaminaser (ALT, AST och GGT) ≤ 2,5X institutionell övre normalgräns om inte levermetastaser finns, i vilket fall det måste vara ≤ 3X ULN.

6. Uppmätt kreatininclearance (CL) > 30 mL/min eller Beräknat kreatinin CL > 40 mL/min med Cockcroft-Gault-formeln (Cockcroft och Gault 1976) eller genom 24-timmars urinuppsamling för bestämning av kreatininclearance.

   11- Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder (WOCBP) måste ge ett negativt uringraviditetstest vid screening och måste gå med på att använda en medicinskt accepterad och mycket effektiv preventivmetod (dvs. de med en felfrekvens på mindre än 1 %; se BILAGA III) under studiebehandlingens varaktighet och i 5 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen.

En kvinna anses vara fertil (d.v.s. fertil) efter menarche och tills hon blir postmenopausal såvida den inte är permanent steril. Kvinnor kommer att betraktas som postmenopausala om de har varit amenorro i 12 månader utan annan medicinsk orsak. Följande åldersspecifika krav gäller:

1. Amenorré i ≥1 år i frånvaro av kemoterapi och/eller hormonbehandlingar
2. Luteiniserande hormon (LH) och/eller follikelstimulerande hormon och/eller östradiolnivåer i postmenopausal intervall
3. Strålningsinducerad ooforektomi med senaste mens för >1 år sedan
4. Kemoterapi inducerade klimakteriet med >1 års intervall sedan senaste mens
5. Kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)
6. Kvinnor <50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att exogena hormonbehandlingar upphört och om de har nivåer av luteiniserande hormon och follikelstimulerande hormon i postmenopausala intervallet för institutionen eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)

7. Kvinnor ≥50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter upphörande av alla exogena hormonbehandlingar, eller genomgått kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).

   12- Patienternas vilja och förmåga att följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive under behandling samt tillgänglighet för schemalagda besök och undersökningar inklusive uppföljning.

   Exklusions kriterier:

   1. ECOG-prestandastatus på >1 (Karnofsky < 70%).
   2. Patienter vars sjukdom fortskridit med RECIST v1.1 på eller efter första linjens kemoterapi för urotelial cancer i avancerad eller metastaserad miljö.

   3. Tidigare immunterapi med IL-2, IFN-a eller behandling med någon immunkontrollpunktsinhibitorterapi (t.ex. CTLA4, PD-1 eller PD-L1 målinriktningsmedel) för den icke-opererbara metastaserande miljön.

      Obs: Patienter kan ha fått immunterapi i adjuvansbehandling så länge som den sista dosen av adjuvans administrerades minst 12 månader före den första dosen av försöksbehandlingen.

   4. Mottagande av någon typ av systemisk kemoterapi eller anticancerterapi inom 3 veckor innan behandlingen påbörjas.
   5. Tidigare identifierad allergi eller överkänslighet mot komponenter i studiebehandlingsformuleringarna.
   6. Historik om allogen organtransplantation.
   7. All icke-cancerbehandling med vacciner som används för att förebygga infektionssjukdomar (upp till 1 månad före eller efter någon dos av ipilimumab och nivolumab).
   8. Stor operation (dvs. cystektomi) mindre än 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.
   9. Patienter med kända symtomatiska metastaser i centrala nervsystemet (CNS) som kräver steroider. Patienter med tidigare diagnostiserade CNS-metastaser är berättigade om de har avslutat sin behandling och har återhämtat sig från de akuta effekterna av strålbehandling eller operation före inklusionen, har avbrutit kortikosteroidbehandling för dessa metastaser i minst 4 veckor och är neurologiskt stabila.
   10. Försökspersoner som har diagnosen immunbrist eller som får systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 28 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen, med undantag för intranasala och inhalerade kortikosteroider eller systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser (som inte är att överskrida 10 mg/dag av prednison, eller en likvärdig kortikosteroid).

   11. Aktiv eller tidigare dokumenterad autoimmun sjukdom under de senaste 2 åren som kräver systemisk terapi.

       Obs: Patienter med vitiligo, Graves sjukdom eller psoriasis som inte behöver systemisk behandling (inom de senaste 2 åren) är inte uteslutna. Patienter med typ I diabetes mellitus är inte uteslutna.

   12. Aktiv eller tidigare dokumenterad inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom och ulcerös kolit).
   13. Otillräcklig hematologisk/organfunktion.
   14. Något av följande under de senaste 6 månaderna: hjärtinfarkt, svår/instabil angina, kranskärls/perifer artär bypassgraft, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, cerebrovaskulär olycka, övergående ischemisk attack, djup ventrombos eller symptomatisk lungemboli.
   15. Fortsatta toxiciteter som tillskrivs tidigare anticancerterapi, förutom alopeci, som inte har försvunnit till grad 1 (NCI-CTCAE v5.0) eller baslinjen före administrering av studiebehandling.
   16. Aktivt hepatit B-virus eller hepatit C-virus.
   17. Vaccination inom 4 veckor efter den första dosen av studiebehandlingen och under prövning är förbjuden förutom administrering av inaktiverade vacciner (dvs. SARS-CoV-2 och influensavaccin kommer att vara tillåtna).

   18. Patienter som har en känd sekundär malignitet som fortskrider eller har behövt aktiv behandling under de senaste 2 åren.

       Obs: Patienter med basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller karcinom in situ som har genomgått potentiellt botande behandling är berättigade.

   19. Dräktiga eller ammande honor. Fertila och sexuellt aktiva patienter som inte är villiga att använda lämpliga högeffektiva preventivmetoder.
   20. Varje underliggande medicinsk eller psykiatrisk störning som, enligt utredarens åsikt, gör administreringen av ipilimumab och nivolumab osäker eller stör processen för informerat samtycke eller försöksprocedurer.
   21. Deltagande i andra studier som involverar prövningsläkemedel inom 4 veckor före inkludering. Observationsstudier är tillåtna.