Estudo da manutenção de NIVOLUMAB/IPILIMUMAB em câncer urotelial localmente avançado ou metastático irressecável (VEXILLUM)

Critério de inclusão:

1. Indivíduos do sexo masculino ou feminino ≥ 18 anos.

2- Consentimento informado por escrito aprovado pelo Comitê de Ética Independente (IEC), antes da realização de quaisquer atividades do estudo.

3- Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.

4- Carcinoma de células transicionais metastático ou localmente avançado irressecável, confirmado histologicamente do urotélio.

• Também chamado de carcinoma de células uroteliais [CUC] do trato urinário; incluindo pelve renal, ureteres, bexiga urinária e uretra).

  5- Doença em estágio IV (T4b, N0, M0; qualquer T, N1-N3, M0; qualquer T, qualquer N, M1) no início da quimioterapia de primeira linha.

  6- A quimioterapia de primeira linha prévia deve consistir em pelo menos 4 ciclos e não mais que 6 ciclos de gencitabina mais cisplatina e/ou gencitabina mais carboplatina.

  7- A inclusão do paciente no estudo deve ocorrer dentro de 3-12 semanas após a última dose de quimioterapia (intervalo sem tratamento de 3-12 semanas).

  8- Somente pacientes sem doença progressiva de acordo com as diretrizes RECIST v1.1 após 4-6 ciclos de quimioterapia poderão ser incluídos. A tomografia computadorizada de linha de base antes da inclusão deve confirmar que os pacientes estão em CR, PR ou SD de acordo com os critérios RECIST 1.1.

  9- O tecido tumoral (arquivo fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) ou aquisição recente) deve estar disponível no início do estudo.

Observação: Aspiração com agulha fina [FNA] e amostras de metástases ósseas não são aceitáveis. Se uma quantidade insuficiente de tecido tumoral de um local irressecável ou metastático estiver disponível antes do início da fase de triagem, os indivíduos devem consentir em permitir a aquisição de tecido tumoral adicional. Isso pode ser discutido com o PI se uma nova biópsia for viável.

10- Pacientes com órgão normal adequado e função da medula, conforme definido abaixo:

1. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL.
2. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1500 por mm3.
3. Contagem de plaquetas ≥ 100.000 por mm3.
4. Bilirrubina sérica ≤ 1,5 X limite superior normal institucional (LSN), a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser ≤ 2X LSN. Isso não se aplica a pacientes com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática); no entanto, eles serão permitidos apenas em consulta com seu médico.
5. Transaminases séricas (ALT, AST e GGT) ≤ 2,5X limite superior institucional do normal, a menos que metástases hepáticas estejam presentes, caso em que deve ser ≤ 3X LSN.

6. Depuração de creatinina medida (CL) > 30 mL/min ou CL de creatinina calculada > 40 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) ou por coleta de urina de 24 horas para determinação da depuração de creatinina.

   11- Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar (WOCBP) devem fornecer um teste de gravidez de urina negativo na triagem e devem concordar em usar um método de controle de natalidade altamente eficaz e clinicamente aceito (ou seja, aqueles com taxa de falha inferior a 1%; consulte o ANEXO III) durante o tratamento do estudo e por 5 meses após a última dose do tratamento do estudo.

Uma mulher é considerada com potencial para engravidar (ou seja, fértil) após a menarca e até a pós-menopausa, a menos que seja permanentemente estéril. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorreicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

1. Amenorréica por ≥1 ano na ausência de quimioterapia e/ou tratamentos hormonais
2. Hormônio luteinizante (LH) e/ou hormônio folículo estimulante e/ou níveis de estradiol na faixa pós-menopausa
3. Ooforectomia induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás
4. Menopausa induzida por quimioterapia com intervalo >1 ano desde a última menstruação
5. Esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia)
6. Mulheres <50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidos a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia)

7. Mulheres ≥50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos ou submetidas a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).

   12- Vontade e capacidade dos pacientes em cumprir o protocolo durante a duração do estudo, incluindo tratamento, bem como disponibilidade para consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.

   Critério de exclusão:

   1. Estado de desempenho ECOG de >1 (Karnofsky < 70%).
   2. Pacientes cuja doença progrediu por RECIST v1.1 durante ou após a quimioterapia de primeira linha para câncer urotelial no cenário avançado ou metastático.

   3. Imunoterapia prévia com IL-2, IFN-a ou tratamento com qualquer terapia inibidora do checkpoint imunológico (por exemplo, agente de direcionamento CTLA4, PD-1 ou PD-L1) para o cenário metastático irressecável.

      Nota: Os pacientes podem ter recebido imunoterapia no cenário adjuvante, desde que a última dose de adjuvante tenha sido administrada pelo menos 12 meses antes da primeira dose do tratamento experimental.

   4. Recebimento de qualquer tipo de quimioterapia sistêmica ou terapia anticancerígena dentro de 3 semanas antes do início do tratamento.
   5. Alergia ou hipersensibilidade previamente identificada a componentes das formulações de tratamento do estudo.
   6. História do transplante alogênico de órgãos.
   7. Qualquer tratamento não oncológico com vacinas utilizadas para a prevenção de doenças infecciosas (até 1 mês antes ou após qualquer dose de ipilimumabe e nivolumabe).
   8. Cirurgia de grande porte (ou seja, cistectomia) menos de 28 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
   9. Pacientes com metástases sintomáticas conhecidas do sistema nervoso central (SNC) que requerem esteroides. Pacientes com metástases no SNC previamente diagnosticadas são elegíveis se tiverem completado o tratamento e se recuperado dos efeitos agudos da radioterapia ou cirurgia antes da inclusão, descontinuado o tratamento com corticosteroides para essas metástases por pelo menos 4 semanas e estiverem neurologicamente estáveis.
   10. Indivíduos que tenham diagnóstico de imunodeficiência ou estejam recebendo terapia com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 28 dias antes da primeira dose do tratamento experimental, com exceção de corticosteroides intranasais e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas (que não são exceder 10 mg/dia de prednisona ou um corticosteroide equivalente).

   11. Doença autoimune ativa ou previamente documentada nos últimos 2 anos que requer terapia sistêmica.

       Nota: Indivíduos com vitiligo, doença de Graves ou psoríase que não requerem tratamento sistêmico (nos últimos 2 anos) não são excluídos. Indivíduos com diabetes mellitus Tipo I não são excluídos.

   12. Doença inflamatória intestinal ativa ou previamente documentada (por exemplo, doença de Crohn e colite ulcerativa).
   13. Função hematológica/orgânica inadequada.
   14. Qualquer um dos seguintes nos últimos 6 meses: infarto do miocárdio, angina grave/instável, enxerto de revascularização do miocárdio/artéria periférica, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar sintomática.
   15. Persistência de quaisquer toxicidades atribuídas à terapia anticâncer anterior, exceto alopecia, que não foram resolvidas para Grau 1 (NCI-CTCAE v5.0) ou linha de base antes da administração do tratamento do estudo.
   16. Vírus da hepatite B ativo ou vírus da hepatite C.
   17. A vacinação dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo e durante o estudo é proibida, exceto para a administração de vacinas inativadas (ou seja, Vacinas contra SARS-CoV-2 e Influenza serão permitidas).

   18. Pacientes com malignidade secundária conhecida que está progredindo ou que necessitou de tratamento ativo nos últimos 2 anos.

       Observação: Pacientes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ que foram submetidos a terapia potencialmente curativa são elegíveis.

   19. Fêmeas grávidas ou lactantes. Pacientes férteis e sexualmente ativas que não estão dispostas a usar os métodos contraceptivos apropriados altamente eficazes.
   20. Qualquer distúrbio médico ou psiquiátrico subjacente que, na opinião do investigador, torne a administração de ipilimumabe e nivolumabe insegura ou interfira no processo de consentimento informado ou nos procedimentos do estudo.
   21. Participação em outros estudos envolvendo medicamentos em investigação nas 4 semanas anteriores à inclusão. Estudos observacionais são permitidos.