Studie zur NIVOLUMAB/IPILIMUMAB-Erhaltung bei nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom (VEXILLUM)

Einschlusskriterien:

1. Männliche oder weibliche Probanden ≥ 18 Jahre alt.

2- Schriftliche Einverständniserklärung, die von der unabhängigen Ethikkommission (IEC) genehmigt wurde, vor der Durchführung von Studienaktivitäten.

3- Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1.

4- Histologisch bestätigtes, inoperables, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Übergangszellkarzinom des Urothels.

• Auch als Urothelzellkarzinom [UCC] der Harnwege bezeichnet; einschließlich Nierenbecken, Harnleiter, Harnblase und Harnröhre).

  5- Krankheit im Stadium IV (T4b, N0, M0; beliebiges T, N1-N3, M0; beliebiges T, beliebiges N, M1) zu Beginn der Erstlinien-Chemotherapie.

  6- Eine vorherige Erstlinien-Chemotherapie muss aus mindestens 4 Zyklen und nicht mehr als 6 Zyklen Gemcitabin plus Cisplatin und/oder Gemcitabin plus Carboplatin bestanden haben.

  7- Der Patienteneinschluss in die Studie muss innerhalb von 3-12 Wochen nach der letzten Dosis der Chemotherapie erfolgen (3-12 Wochen behandlungsfreies Intervall).

  8- Nur Patienten ohne fortschreitende Erkrankung gemäß den RECIST v1.1-Richtlinien nach 4-6 Zyklen Chemotherapie dürfen eingeschlossen werden. Baseline-CT-Scan vor der Aufnahme sollte bestätigen, dass die Patienten gemäß RECIST 1.1-Kriterien auf CR, PR oder SD stehen.

  9- Tumorgewebe (formalinfixiertes paraffineingebettetes (FFPE) Archiv oder neuer Erwerb) muss zu Studienbeginn verfügbar sein.

Hinweis: Feinnadelaspiration [FNA] und Proben von Knochenmetastasen sind nicht akzeptabel. Wenn vor Beginn der Screening-Phase eine unzureichende Menge an Tumorgewebe von einer inoperablen oder metastasierten Stelle verfügbar ist, müssen die Probanden der Entnahme von zusätzlichem Tumorgewebe zustimmen. Dies kann mit dem PI besprochen werden, wenn eine neue Biopsie möglich ist.

10- Patienten mit angemessener normaler Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

1. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl.
2. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1500 pro mm3.
3. Thrombozytenzahl ≥ 100.000 pro mm3.
4. Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN), es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss es ≤ 2 x ULN sein. Dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend nicht konjugiert ist, ohne Hämolyse oder Leberpathologie); sie sind jedoch nur in Absprache mit ihrem Arzt erlaubt.
5. Serumtransaminasen (ALT, AST und GGT) ≤ 2,5-facher institutioneller oberer Grenzwert des Normalwertes, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall muss er ≤ 3-fach ULN sein.

6. Gemessene Kreatinin-Clearance (CL) > 30 ml/min oder Berechnete Kreatinin-CL > 40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch 24-Stunden-Sammelurin zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance.

   11- Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen beim Screening einen negativen Urin-Schwangerschaftstest vorlegen und sich bereit erklären, eine medizinisch anerkannte und hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden (d. h. diejenigen mit einer Ausfallrate von weniger als 1 %; siehe ANHANG III) für die Dauer der Studienbehandlung und für 5 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.

Eine Frau gilt nach der Menarche und bis zur Postmenopause als gebärfähig (d. h. fruchtbar), es sei denn, sie ist dauerhaft steril. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:

1. Amenorrhoisch für ≥ 1 Jahr ohne Chemotherapie und/oder Hormonbehandlung
2. Luteinisierendes Hormon (LH) und/oder follikelstimulierendes Hormon und/oder Estradiolspiegel im postmenopausalen Bereich
3. Bestrahlungsinduzierte Ovarektomie mit letzter Menstruation vor >1 Jahr
4. Durch Chemotherapie induzierte Menopause mit einem Intervall von >1 Jahr seit der letzten Menstruation
5. Chirurgische Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie)
6. Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung oder haben sich einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie) unterzogen hat

7. Frauen im Alter von ≥ 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch sind oder sich einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Oophorektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie) unterzogen haben.

   12- Bereitschaft und Fähigkeit der Patienten, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung sowie Verfügbarkeit für geplante Besuche und Untersuchungen, einschließlich Nachsorge.

   Ausschlusskriterien:

   1. ECOG-Performance-Status von >1 (Karnofsky < 70 %).
   2. Patienten, deren Krankheit nach RECIST v1.1 bei oder nach einer Erstlinien-Chemotherapie bei Urothelkrebs im fortgeschrittenen oder metastasierten Setting fortschritt.

   3. Vorherige Immuntherapie mit IL-2, IFN-a oder Behandlung mit einer Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie (z. B. CTLA4, PD-1 oder PD-L1-Targeting-Agent) für die inoperable metastasierende Einstellung.

      Hinweis: Patienten können eine adjuvante Immuntherapie erhalten haben, sofern die letzte adjuvante Dosis mindestens 12 Monate vor der ersten Dosis der Studienbehandlung verabreicht wurde.

   4. Erhalt jeglicher Art von systemischer Chemotherapie oder Krebstherapie innerhalb von 3 Wochen vor Beginn der Behandlung.
   5. Zuvor festgestellte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Bestandteile der Studienbehandlungsformulierungen.
   6. Geschichte der allogenen Organtransplantation.
   7. Jede Nichtkrebsbehandlung mit Impfstoffen zur Vorbeugung von Infektionskrankheiten (bis zu 1 Monat vor oder nach einer Dosis von Ipilimumab und Nivolumab).
   8. Größere Operation (z. Zystektomie) weniger als 28 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
   9. Patienten mit bekannten symptomatischen Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), die Steroide benötigen. Patienten mit zuvor diagnostizierten ZNS-Metastasen kommen in Frage, wenn sie ihre Behandlung abgeschlossen haben und sich vor der Aufnahme von den akuten Folgen einer Strahlentherapie oder eines chirurgischen Eingriffs erholt haben, die Behandlung mit Kortikosteroiden für diese Metastasen für mindestens 4 Wochen unterbrochen haben und neurologisch stabil sind.
   10. Probanden, bei denen eine Immunschwäche diagnostiziert wurde oder die innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie erhalten, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen (die keine sind 10 mg/Tag Prednison oder ein gleichwertiges Kortikosteroid überschreiten).

   11. Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung innerhalb der letzten 2 Jahre, die eine systemische Therapie erfordert.

       Hinweis: Patienten mit Vitiligo, Morbus Basedow oder Psoriasis, die keine systemische Behandlung benötigen (innerhalb der letzten 2 Jahre), sind nicht ausgeschlossen. Subjekte mit Diabetes mellitus Typ I sind nicht ausgeschlossen.

   12. Aktive oder früher dokumentierte entzündliche Darmerkrankung (z. B. Morbus Crohn und Colitis ulcerosa).
   13. Unzureichende hämatologische/Organfunktion.
   14. Einer der folgenden Fälle in den vorangegangenen 6 Monaten: Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris, koronare/periphere arterielle Bypass-Operation, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, zerebrovaskulärer Unfall, transitorische ischämische Attacke, tiefe Venenthrombose oder symptomatische Lungenembolie.
   15. Persistenz von Toxizitäten, die einer früheren Krebstherapie zugeschrieben werden, außer Alopezie, die vor Verabreichung der Studienbehandlung nicht auf Grad 1 (NCI-CTCAE v5.0) oder den Ausgangswert abgeklungen sind.
   16. Aktives Hepatitis-B-Virus oder Hepatitis-C-Virus.
   17. Die Impfung innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments und während der Studie ist verboten, mit Ausnahme der Verabreichung von inaktivierten Impfstoffen (d. h. SARS-CoV-2- und Influenza-Impfstoffe werden zugelassen).

   18. Patienten mit einer bekannten sekundären Malignität, die fortschreitet oder in den letzten 2 Jahren eine aktive Behandlung erforderte.

       Hinweis: Patienten mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ, die sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben, sind teilnahmeberechtigt.

   19. Schwangere oder stillende Frauen. Fruchtbare und sexuell aktive Patienten, die nicht bereit sind, die geeigneten hochwirksamen Verhütungsmethoden anzuwenden.
   20. Jede zugrunde liegende medizinische oder psychiatrische Störung, die nach Meinung des Prüfarztes die Verabreichung von Ipilimumab und Nivolumab unsicher macht oder den Einwilligungsprozess oder die Studienverfahren beeinträchtigt.
   21. Teilnahme an anderen Studien mit Prüfpräparaten innerhalb von 4 Wochen vor Aufnahme. Beobachtungsstudien sind zulässig.