溶瘤腺病毒 TILT-123 和 Avelumab 用于治疗抗 PD(L)1 后难治或进展的实体瘤 (AVENTIL)

纳入标准：

1. 受试者必须年满 18 岁
2. 受试者必须患有经病理学证实的难治性或复发性可注射实体瘤（黑色素瘤或 SCCHN），该肿瘤无法通过现有疗法进行治愈性治疗，并且在抗 PD(L)1 免疫疗法后难以治愈或进展。
3. 标准疗法失败、不存在、不可用或不太可能产生有意义的临床益处（由研究者评估）。 多种先前疗法（例如 手术、化疗、放疗、检查点抑制剂、激酶抑制剂、生物疗法）是允许的。
4. 至少有一个 15 毫米或更大的肿瘤病灶必须可用于活检和注射，研究者认为，在没有重大安全问题的情况下，可以进行重复注射和活检。
5. 疾病负担必须是可评估的，但不需要满足 RECIST 1.1
6. 患者之前必须接受至少 6 周的 PD-1/PDL-1 阻断抗体治疗（例如 3x 2w 周期或 3x 3w 周期）在过去最多 6 个月内
7. 患者必须在此类治疗的最后一次给药期间或之后 6 周内经历过明确记录的疾病放射学进展。

8. 受试者必须具有足够的肝肾功能，包括以下实验室参数：

   1. 血小板 > 75 000/mm3
   2. 血红蛋白 ≥ 100 克/升。
   3. AST 和 ALT < 3 x ULN。
   4. GFR >60 毫升/分钟（Cockcroft-Gault 公式）。
   5. 白细胞 (WBC) > 3,0
   6. 胆红素 <1.5 x ULN

9. 根据以下规定，男性和女性必须愿意在筛查期间、试验期间以及治疗结束后至少 90 天内使用适当的避孕措施：

   1. 育龄妇女：屏障避孕法（即 除了以下方法之一外，还必须使用避孕套）：宫内节育器或激素避孕（口服避孕药、植入物、透皮贴剂、阴道环或长效注射剂）。
   2. 无生育能力的女性：屏障避孕法（即 避孕套）必须使用。
   3. 男性：屏障避孕法（即 避孕套）必须使用。
10. 受试者必须证明 WHO/ECOG 的表现得分为 0-1
11. 根据研究者评估，受试者的预期寿命必须超过 3 个月
12. 受试者能够理解并遵守方案中概述的参数，并能够在开始任何筛选或研究特定程序之前签署独立伦理委员会批准的知情同意书并注明日期。

排除标准：

1. 先前的器官移植包括同种异体干细胞移植或受试者正在使用全身免疫抑制药物（例如 皮质类固醇或用于治疗自身免疫性疾病的药物）。 豁免的是筛选和试验期间允许的以下内容：a) 替代皮质类固醇，例如患者在先前的免疫治疗后出现肾上腺功能不全 b) 吸入和局部治疗 c) 高达 20 mg/d 的泼尼松/泼尼松龙（或等效药物）。
2. 在第一次病毒注射前 30 天内接受过任何抗癌治疗。 抗癌疗法被定义为抗癌剂（例如 细胞毒性化学疗法、免疫疗法、信号转导抑制剂、生物疗法）和研究药物。 研究药物是目前未批准用于人类的任何药物或疗法。 继续使用骨改良剂（例如 如果至少在 3 个月前开始，则允许使用双膦酸盐或狄诺塞麦）。 在第一次病毒注射后的 14 天内（之前或之后）不允许进行姑息性放疗，但如果研究人员认为有必要，则在试验治疗期间的第 15 天之后允许进行姑息性放疗。
3. 受试者在过去 5 年内有另一种活动性浸润性癌症病史，但治愈性皮肤基底细胞瘤或鳞状细胞癌除外
4. 具有临床意义（即 活动）心血管疾病：脑血管意外/中风（入组前 < 6 个月）、心肌梗死（入组前 < 6 个月）、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭（≥纽约心脏协会 II 级分类）或严重的心脏需要药物治疗的心律失常。
5. 受试者有间质性肺病病史。
6. 受试者的 LDH 值 > 3 x ULN（黑色素瘤）
7. 受试者有严重肝功能障碍、肝炎、HIV或其他需要全身治疗的严重慢性但活动性传染病的病史，例如 结核
8. 受试者在筛选期间使用质子泵抑制剂或抗生素
9. 受试者有凝血障碍或凝血参数异常的病史，按照不在正常范围内的国际标准化比值定义，或在 10 天内接受过口服或肠胃外抗凝剂或用于治疗或预防目的的溶栓剂（包括香豆素和华法林）研究治疗首次给药的天数。 如果国际标准化比率在正常范围内，则允许使用低分子肝素
10. 根据主要研究者的判断，任何其他医疗状况或实验室异常可能会增加与参与研究相关的风险或可能会干扰研究结果的解释和/或以其他方式使患者不适合参加该试验。
11. 受试者怀孕、哺乳或打算怀孕
12. 对象有未经治疗的脑转移瘤。 允许在进入研究前 3 个月内没有进展的已治疗和无症状脑转移。
13. 任何已知或疑似对 TILT-123 或本方案所列药物产品中存在的成分过敏。
14. 任何已知或怀疑对 avelumab 或药物产品中存在的成分过敏，如产品特性摘要 (SmPC) 中所列，包括已知的对单克隆抗体的严重超敏反应（NCI CTCAE 等级 ≥ 3）。
15. 已知当前酗酒或吸毒
16. 在研究性治疗开始前的过去 30 天内接种过活疫苗
17. 先前免疫治疗导致治疗中断的免疫相关不良事件史