Onkolytisches Adenovirus TILT-123 und Avelumab zur Behandlung von soliden Tumoren, die auf Anti-PD(L)1 nicht ansprechen oder danach fortschreiten (AVENTIL)

Einschlusskriterien:

1. Das Subjekt muss über 18 Jahre alt sein
2. Das Subjekt muss einen pathologisch bestätigten refraktären oder rezidivierenden injizierbaren soliden Tumor (Melanom oder SCCHN) haben, der mit verfügbaren Therapien nicht mit kurativer Absicht behandelt werden kann und nach einer Anti-PD(L)1-Immuntherapie refraktär ist oder fortschreitet.
3. Die Standardtherapie hat versagt, sie existiert nicht, ist nicht verfügbar oder wird wahrscheinlich keinen bedeutenden klinischen Nutzen bringen (wie vom Prüfarzt beurteilt). Mehrere vorangegangene Therapien (z. Operation, Chemotherapie, Bestrahlung, Checkpoint-Inhibitoren, Kinase-Inhibitoren, biologische Therapien) sind erlaubt.
4. Mindestens eine Tumorläsion von 15 mm oder größer muss für Biopsien und Injektionen verfügbar sein, die nach Meinung des Prüfarztes wiederholten Injektionen und Biopsien ohne größere Sicherheitsbedenken zugänglich ist.
5. Die Krankheitslast muss auswertbar sein, muss aber nicht RECIST 1.1 erfüllen
6. Die Patienten müssen eine mindestens 6-wöchige vorherige Therapie mit PD-1/PDL-1-blockierenden Antikörpern erhalten haben (z. 3x 2w-Zyklus oder 3x 3w-Zyklus) innerhalb der letzten bis zu 6 Monate
7. Bei den Patienten muss es während oder innerhalb von 6 Wochen nach der letzten Dosis einer solchen Behandlung zu einem eindeutig dokumentierten röntgenologischen Fortschreiten der Erkrankung gekommen sein.

8. Das Subjekt muss über ausreichende Leber- und Nierenfunktionen verfügen, einschließlich der folgenden Laborparameter:

   1. Blutplättchen > 75 000/mm3
   2. Hämoglobin ≥ 100 g/l.
   3. AST und ALT < 3 x ULN.
   4. GFR >60 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel).
   5. Leukozyten (WBC) > 3,0
   6. Bilirubin <1,5 x ULN

9. Männer und Frauen müssen bereit sein, angemessene Formen der Empfängnisverhütung ab dem Screening, während der Studie und für mindestens 90 Tage nach Ende der Behandlung in Übereinstimmung mit Folgendem anzuwenden:

   1. Frauen im gebärfähigen Alter: Barriere-Verhütungsmethode (d. h. Kondom) muss zusätzlich zu einer der folgenden Methoden verwendet werden: Intrauterinpessar oder hormonelle Verhütung (orale Kontrazeptiva, Implantat, transdermale Pflaster, Vaginalring oder Injektionen mit Langzeitwirkung).
   2. Frauen ohne gebärfähiges Alter: Barrieremethode zur Empfängnisverhütung (d. h. Kondom) verwendet werden.
   3. Männer: Barriere-Verhütungsmethode (d. h. Kondom) verwendet werden.
10. Der Proband muss eine WHO/ECOG-Leistungsbewertung von 0-1 nachweisen
11. Das Subjekt muss nach Einschätzung des Ermittlers eine Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten haben
12. Der Proband ist in der Lage, die im Protokoll beschriebenen Parameter zu verstehen und einzuhalten, und kann die von der unabhängigen Ethikkommission genehmigte Einverständniserklärung unterzeichnen und datieren, bevor ein Screening- oder studienspezifisches Verfahren eingeleitet wird.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Organtransplantation einschließlich allogener Stammzelltransplantation oder Patient nimmt systemische immunsuppressive Medikamente (z. Kortikosteroide oder Arzneimittel zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen). Ausgenommen sind die folgenden, die beim Screening und während der Studie zugelassen werden können: a) Ersatzkortikosteroide, wenn z. der Patient hat eine Nebenniereninsuffizienz nach vorheriger Immuntherapie b) inhalative und topische Behandlungen c) bis zu 20 mg/d Prednison/Prednisolon (oder Äquivalent).
2. Behandlung mit einer Krebstherapie innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Virusinjektion. Eine Antikrebstherapie ist definiert als Antikrebsmittel (z. zytotoxische Chemotherapie, Immuntherapie, Signaltransduktionshemmer, biologische Therapien) und Prüfsubstanzen. Ein Prüfpräparat ist jedes Medikament oder jede Therapie, die derzeit nicht für die Anwendung beim Menschen zugelassen ist. Weiterführung von knochenmodifizierenden Mitteln (z. Bisphosphonat oder Denosumab) ist erlaubt, wenn mindestens 3 Monate vorher damit begonnen wurde. Eine palliative Bestrahlung ist innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Virusinjektion (vor oder nach) nicht erlaubt, aber nach dem 15. Tag während des Studienbehandlungszeitraums, wenn der Prüfarzt dies für notwendig erachtet.
3. Das Subjekt hat in den letzten 5 Jahren eine Vorgeschichte eines anderen aktiven invasiven Krebses, mit Ausnahme eines kurativ behandelten Basalioms oder Plattenepithelkarzinoms der Haut
4. Klinisch signifikant (d.h. aktiv) Herz-Kreislauf-Erkrankung: zerebraler vaskulärer Unfall/Schlaganfall (< 6 Monate vor der Einschreibung), Myokardinfarkt (< 6 Monate vor der Einschreibung), instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (≥ New York Heart Association-Klassifizierung Klasse II) oder schwere kardiale Erkrankung Arrhythmie, die Medikamente erfordert.
5. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte einer interstitiellen parenchymalen Lungenerkrankung.
6. Das Subjekt hat einen LDH-Wert > 3 x ULN (Melanom)
7. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte mit schwerer Leberfunktionsstörung, Hepatitis, HIV oder anderen schweren chronischen, aber aktiven Infektionskrankheiten, die eine systemische Therapie erfordern, z. Tuberkulose
8. Das Subjekt verwendet während des Screening-Zeitraums Protonenpumpenhemmer oder Antibiotika
9. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte einer Gerinnungsstörung oder Anomalie der Gerinnungsparameter, definiert durch ein international normalisiertes Verhältnis, das nicht innerhalb des normalen Bereichs liegt, oder hat orale oder parenterale Antikoagulanzien oder Thrombolytika zu therapeutischen oder prophylaktischen Zwecken (einschließlich Coumadin und Warfarin) innerhalb von 10 erhalten Tage der ersten Dosis der Studienbehandlungen. Niedermolekulares Heparin ist erlaubt, wenn das international normalisierte Verhältnis im Normbereich liegt
10. Jede andere Erkrankung oder Laboranomalie, die nach Einschätzung des Hauptprüfarztes das mit der Studienteilnahme verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen und/oder den Patienten anderweitig für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen kann.
11. Das Subjekt ist schwanger, stillt oder beabsichtigt, schwanger zu werden
12. Das Subjekt hat unbehandelte Hirnmetastasen. Behandelte und asymptomatische Hirnmetastasen, die in den 3 Monaten vor Studienbeginn nicht fortgeschritten sind, sind erlaubt.
13. Jede bekannte oder vermutete Allergie gegen TILT-123 oder Bestandteile des Arzneimittels, wie in diesem Protokoll aufgeführt.
14. Jede bekannte oder vermutete Allergie gegen Avelumab oder Bestandteile des Arzneimittels, die in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (SmPC) aufgeführt sind, einschließlich bekannter schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (NCI CTCAE-Grad ≥ 3).
15. Bekannter aktueller Alkohol- oder Drogenmissbrauch
16. Impfung mit Lebendimpfstoffen in den letzten 30 Tagen vor Beginn der Prüfbehandlung
17. Vorgeschichte von immunvermittelten unerwünschten Ereignissen bei früheren Immuntherapien, die zum Abbruch der Behandlung führten