Adenowirus onkolityczny TILT-123 i awelumab w leczeniu guzów litych opornych na leczenie lub z progresją po anty-PD(L)1 (AVENTIL)

Kryteria przyjęcia:

1. Podmiot musi mieć ukończone 18 lat
2. Pacjent musi mieć potwierdzony patologicznie oporny na leczenie lub nawracający guz lity do wstrzykiwań (czerniak lub SCCHN), którego nie można wyleczyć dostępnymi terapiami i jest oporny na immunoterapię anty-PD(L)1 lub postępuje po niej.
3. Standardowa terapia zawiodła, nie istnieje, nie jest dostępna lub jest mało prawdopodobne, aby przyniosła znaczące korzyści kliniczne (w ocenie badacza). Wiele wcześniejszych terapii (np. chirurgia, chemioterapia, radioterapia, inhibitory punktów kontrolnych, inhibitory kinaz, terapie biologiczne).
4. Do biopsji i wstrzyknięć musi być dostępna co najmniej jedna zmiana nowotworowa o średnicy 15 mm lub większej, która zdaniem badacza jest dostępna do powtarzanych wstrzyknięć i biopsji bez większych obaw dotyczących bezpieczeństwa.
5. Obciążenie chorobą musi być możliwe do oszacowania, ale nie musi spełniać kryteriów RECIST 1.1
6. Pacjenci muszą być poddani wcześniejszej terapii przeciwciałami blokującymi PD-1/PDL-1 przez co najmniej 6 tygodni (np. 3x cykl 2 tyg. lub 3x cykl 3 tyg.) w ciągu ostatnich 6 miesięcy
7. U pacjentów musi wystąpić jednoznacznie udokumentowana radiograficznie progresja choroby w trakcie lub w ciągu 6 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki takiego leczenia.

8. Uczestnik musi mieć odpowiednie funkcje wątroby i nerek, w tym następujące parametry laboratoryjne:

   1. Płytki krwi > 75 000/mm3
   2. Hemoglobina ≥ 100 g/l.
   3. AspAT i AlAT < 3 x GGN.
   4. GFR >60 ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta).
   5. Leukocyty (WBC) > 3,0
   6. Bilirubina <1,5 x GGN

9. Mężczyźni i kobiety muszą być gotowi do stosowania odpowiednich form antykoncepcji od badania przesiewowego, w trakcie badania i przez co najmniej 90 dni po zakończeniu leczenia, zgodnie z następującymi zasadami:

   1. Kobiety w wieku rozrodczym: mechaniczne metody antykoncepcji (tj. prezerwatywę) należy stosować dodatkowo do jednej z następujących metod: wkładka wewnątrzmaciczna lub antykoncepcja hormonalna (doustne tabletki antykoncepcyjne, implant, plastry przezskórne, krążek dopochwowy lub zastrzyki o przedłużonym działaniu).
   2. Kobiety w wieku rozrodczym: mechaniczne metody antykoncepcji (tj. prezerwatywa).
   3. Mężczyźni: Barierowa metoda antykoncepcji (tj. prezerwatywa).
10. Podmiot musi wykazać się oceną sprawności WHO/ECOG 0-1
11. Zgodnie z oceną badacza oczekiwana długość życia testera musi przekraczać 3 miesiące
12. Uczestnik jest w stanie zrozumieć i przestrzegać parametrów określonych w protokole oraz jest w stanie podpisać i opatrzyć datą świadomą zgodę zatwierdzoną przez Niezależną komisję etyczną przed rozpoczęciem jakiejkolwiek procedury przesiewowej lub badania.

Kryteria wyłączenia:

1. Uprzedni przeszczep narządu, w tym allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub pacjent stosuje ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne (np. kortykosteroidy lub leki stosowane w leczeniu chorób autoimmunologicznych). Zwolnione są następujące leki, które mogą być dopuszczone podczas badań przesiewowych i podczas badania: a) zastępcze kortykosteroidy, jeśli np. pacjent ma niedoczynność kory nadnerczy po wcześniejszej immunoterapii b) leczenie wziewne i miejscowe c) do 20 mg/d prednizonu/prednizolonu (lub ekwiwalentu).
2. Leczone jakąkolwiek terapią przeciwnowotworową w ciągu 30 dni przed pierwszym wstrzyknięciem wirusa. Terapia przeciwnowotworowa jest definiowana jako środki przeciwnowotworowe (np. chemioterapia cytotoksyczna, immunoterapia, inhibitory przekazywania sygnału, terapie biologiczne) i czynniki badawcze. Badany środek to dowolny lek lub terapia, które nie są obecnie zatwierdzone do stosowania u ludzi. Kontynuacja stosowania środków modyfikujących kość (np. bisfosfonian lub denosumab) są dozwolone, jeśli zostały rozpoczęte co najmniej 3 miesiące wcześniej. Promieniowanie paliatywne nie jest dozwolone w ciągu 14 dni od pierwszego wstrzyknięcia wirusa (przed lub po), ale jest dozwolone po 15 dniu okresu leczenia próbnego, jeśli badacz uzna to za konieczne.
3. Pacjent ma historię innego aktywnego raka inwazyjnego w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem leczonego wyleczalnie raka podstawnokomórkowego lub raka płaskonabłonkowego skóry
4. Klinicznie istotne (tj. czynna) choroba sercowo-naczyniowa: incydent naczyniowo-mózgowy/udar mózgu (< 6 miesięcy przed włączeniem), zawał mięśnia sercowego (< 6 miesięcy przed włączeniem), niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca (klasa II wg klasyfikacji New York Heart Association) lub poważny arytmia wymagająca leków.
5. Podmiot ma historię śródmiąższowej miąższowej choroby płuc.
6. Pacjent ma wartość LDH > 3 x ULN (czerniak)
7. Pacjent ma historię ciężkich zaburzeń czynności wątroby, zapalenia wątroby, HIV lub innych ciężkich przewlekłych, ale czynnych chorób zakaźnych wymagających terapii ogólnoustrojowej, np. gruźlica
8. Tester stosuje inhibitory pompy protonowej lub antybiotyki podczas okresu przesiewowego
9. Pacjent ma w wywiadzie zaburzenia krzepnięcia lub nieprawidłowości parametrów krzepnięcia, określone międzynarodowym współczynnikiem znormalizowanym, które nie mieszczą się w normalnym zakresie, lub otrzymywał doustne lub pozajelitowe antykoagulanty lub środki trombolityczne w celach terapeutycznych lub profilaktycznych (w tym kumadynę i warfarynę) w ciągu 10 dni od pierwszej dawki badanych leków. Heparyna drobnocząsteczkowa jest dozwolona, ​​jeśli międzynarodowy współczynnik znormalizowany mieści się w normalnym zakresie
10. Wszelkie inne schorzenia lub nieprawidłowości laboratoryjne, które w ocenie głównego badacza mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub mogą zakłócać interpretację wyników badania i/lub w inny sposób czynić pacjenta nieodpowiednim do udziału w tym badaniu.
11. Podmiot jest w ciąży, karmi piersią lub zamierza zajść w ciążę
12. Podmiot ma nieleczone przerzuty do mózgu. Dozwolone są leczone i bezobjawowe przerzuty do mózgu, które nie uległy progresji w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania.
13. Jakakolwiek znana lub podejrzewana alergia na TILT-123 lub składniki obecne w produkcie leczniczym wymienione w niniejszym protokole.
14. Jakakolwiek znana lub podejrzewana alergia na awelumab lub składniki obecne w produkcie leczniczym, wymienione w charakterystyce produktu leczniczego (ChPL), w tym znane ciężkie reakcje nadwrażliwości na przeciwciała monoklonalne (stopień ≥ 3 wg NCI CTCAE).
15. Znane obecne nadużywanie alkoholu lub narkotyków
16. Szczepienie żywymi szczepionkami w ciągu ostatnich 30 dni przed rozpoczęciem leczenia eksperymentalnego
17. Historia zdarzeń niepożądanych pochodzenia immunologicznego w stosunku do wcześniejszej immunoterapii, która doprowadziła do przerwania leczenia