Онколитический аденовирус TILT-123 и авелумаб для лечения солидных опухолей, резистентных к анти-PD(L)1 или прогрессирующих после него (AVENTIL)

Критерии включения:

1. Субъект должен быть старше 18 лет
2. Субъект должен иметь патологически подтвержденную рефрактерную или рецидивирующую инъекционную солидную опухоль (меланому или SCCHN), которую нельзя лечить с лечебной целью с помощью доступных методов лечения и которая является рефрактерной или прогрессирует после иммунотерапии анти-PD(L)1.
3. Стандартная терапия потерпела неудачу, ее не существует, она недоступна или вряд ли приведет к значимому клиническому эффекту (по оценке исследователя). Несколько предшествующих терапий (например, хирургия, химиотерапия, облучение, ингибиторы контрольных точек, ингибиторы киназ, биологическая терапия) разрешены.
4. Для биопсии и инъекций должно быть доступно по крайней мере одно опухолевое образование размером 15 мм или более, которое, по мнению исследователя, доступно для повторных инъекций и биопсии без серьезных проблем с безопасностью.
5. Бремя болезни должно поддаваться оценке, но не обязательно для выполнения RECIST 1.1.
6. Пациенты должны пройти не менее 6 недель предшествующей терапии антителами, блокирующими PD-1/PDL-1 (например, 3 цикла по 2 нед или 3 цикла по 3 нед) в течение последних 6 месяцев
7. Пациенты должны испытать однозначно документированное рентгенологически прогрессирование заболевания во время или в течение 6 недель после последней дозы такого лечения.

8. У субъекта должны быть адекватные функции печени и почек, включая следующие лабораторные параметры:

   1. Тромбоциты > 75 000/мм3
   2. Гемоглобин ≥ 100 г/л.
   3. АСТ и АЛТ <3 x ВГН.
   4. СКФ >60 мл/мин (формула Кокрофта-Голта).
   5. Лейкоциты (WBC) > 3,0
   6. Билирубин <1,5 х ВГН

9. Мужчины и женщины должны быть готовы использовать адекватные формы контрацепции с момента скрининга, во время исследования и как минимум в течение 90 дней после окончания лечения в соответствии со следующим:

   1. Женщины детородного возраста: барьерный метод контрацепции (т. презерватив) необходимо использовать в дополнение к одному из следующих методов: Внутриматочная спираль или гормональная контрацепция (оральные противозачаточные таблетки, имплантат, трансдермальные пластыри, вагинальное кольцо или инъекции длительного действия).
   2. Женщины, не способные к деторождению: Барьерный метод контрацепции (т. презерватив) необходимо использовать.
   3. Мужчины: Барьерный метод контрацепции (т.е. презерватив) необходимо использовать.
10. Субъект должен продемонстрировать оценку производительности ВОЗ/ECOG 0–1.
11. Ожидаемая продолжительность жизни субъекта должна быть больше 3 месяцев по оценке исследователя.
12. Субъект способен понимать и соблюдать параметры, указанные в протоколе, а также может подписать и датировать информированное согласие, одобренное Независимым комитетом по этике, до начала какой-либо процедуры скрининга или исследования.

Критерий исключения:

1. Предыдущая трансплантация органов, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток, или субъект использует системные иммунодепрессанты (например, кортикостероиды или препараты, используемые для лечения аутоиммунных заболеваний). Исключение составляют следующие препараты, которые могут быть разрешены при скрининге и во время исследования: а) заместительная терапия кортикостероидами, если, например. у пациента имеется надпочечниковая недостаточность после предшествующей иммунотерапии b) ингаляционное и местное лечение c) до 20 мг/сут преднизолона/преднизолона (или эквивалента).
2. Лечение любой противораковой терапией в течение 30 дней до первой инъекции вируса. Противораковая терапия определяется как противораковые средства (например, цитотоксическая химиотерапия, иммунотерапия, ингибиторы сигнальной трансдукции, биологическая терапия) и исследуемые агенты. Исследуемый агент — это любое лекарство или терапия, которые в настоящее время не одобрены для использования у людей. Продолжение применения модифицирующих костную ткань агентов (например, бисфосфонат или деносумаб) разрешено, если оно начато не менее чем за 3 месяца до этого. Паллиативная лучевая терапия не допускается в течение 14 дней после первой инъекции вируса (до или после), но допускается после 15-го дня в течение периода пробного лечения, если исследователь сочтет это необходимым.
3. Субъект имеет в анамнезе другой активный инвазивный рак в течение последних 5 лет, за исключением радикально вылеченной базалиомы или плоскоклеточного рака кожи.
4. Клинически значимое (т. активное) сердечно-сосудистые заболевания: церебральный сосудистый инцидент/инсульт (< 6 месяцев до включения в исследование), инфаркт миокарда (< 6 месяцев до включения в исследование), нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (≥ класса II по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) или серьезное сердечное заболевание аритмии, требующие медикаментозного лечения.
5. У субъекта в анамнезе интерстициальное паренхиматозное заболевание легких.
6. У субъекта значение ЛДГ > 3 x ВГН (меланома)
7. Субъект имеет в анамнезе тяжелую дисфункцию печени, гепатит, ВИЧ или другие тяжелые хронические, но активные инфекционные заболевания, требующие системной терапии, например. туберкулез
8. Субъект использует ингибиторы протонной помпы или антибиотики в период скрининга.
9. Субъект имеет в анамнезе нарушение свертывания крови или аномалии параметров свертывания крови, определяемые международным нормализованным отношением вне нормального диапазона, или получал пероральные или парентеральные антикоагулянты или тромболитические средства в терапевтических или профилактических целях (включая кумадин и варфарин) в течение 10 дней после первой дозы исследуемого лечения. Разрешен низкомолекулярный гепарин, если международное нормализованное отношение находится в пределах нормы.
10. Любое другое медицинское состояние или отклонения лабораторных показателей, которые, по мнению главного исследователя, могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании, или могут помешать интерпретации результатов исследования и/или иным образом сделать пациента непригодным для включения в данное исследование.
11. Субъект беременна, кормит грудью или собирается забеременеть
12. У субъекта невылеченные метастазы в головной мозг. Допускаются пролеченные и бессимптомные метастазы в головной мозг, которые не прогрессировали в течение 3 месяцев до включения в исследование.
13. Любая известная или предполагаемая аллергия на TILT-123 или ингредиенты, присутствующие в лекарственном продукте, как указано в этом протоколе.
14. Любая известная или предполагаемая аллергия на авелумаб или ингредиенты, присутствующие в лекарственном препарате, как указано в краткой характеристике продукта (SmPC), включая известные тяжелые реакции гиперчувствительности на моноклональные антитела (NCI CTCAE Grade ≥ 3).
15. Известное текущее злоупотребление алкоголем или наркотиками
16. Вакцинация живыми вакцинами за последние 30 дней до начала исследуемого лечения
17. Иммунозависимые нежелательные явления в анамнезе предшествующей иммунотерапии, которые привели к прекращению лечения.