Adenovirus oncolitico TILT-123 e Avelumab per il trattamento di tumori solidi refrattari o in progressione dopo anti-PD(L)1 (AVENTIL)

Criterio di inclusione:

1. Il soggetto deve avere più di 18 anni
2. - Il soggetto deve avere un tumore solido iniettabile refrattario o ricorrente patologicamente confermato (melanoma o SCCHN), che non può essere trattato con intento curativo con le terapie disponibili ed è refrattario o in progressione dopo l'immunoterapia anti-PD (L) 1.
3. La terapia standard ha fallito, non esiste, non è disponibile o è improbabile che produca un beneficio clinico significativo (come valutato dallo sperimentatore). Terapie precedenti multiple (es. chirurgia, chemioterapia, radioterapia, inibitori del checkpoint, inibitori della chinasi, terapie biologiche).
4. Almeno una lesione tumorale di 15 mm o più grande deve essere disponibile per la biopsia e le iniezioni che, secondo l'opinione dello sperimentatore, è accessibile a iniezioni e biopsie ripetute senza grandi problemi di sicurezza.
5. Il carico di malattia deve essere valutabile, ma non è necessario che soddisfi RECIST 1.1
6. I pazienti devono aver ricevuto almeno 6 settimane di precedente terapia con anticorpi bloccanti PD-1/PDL-1 (ad es. ciclo 3x 2w o ciclo 3x 3w) negli ultimi 6 mesi
7. I pazienti devono aver manifestato una progressione radiografica inequivocabilmente documentata della malattia durante o entro 6 settimane dall'ultima dose di tale trattamento.

8. Il soggetto deve avere adeguate funzioni epatiche e renali, compresi i seguenti parametri di laboratorio:

   1. Piastrine > 75 000/mm3
   2. Emoglobina ≥ 100 g/L.
   3. AST e ALT < 3 x ULN.
   4. GFR >60 ml/min (formula di Cockcroft-Gault).
   5. Leucociti (WBC) > 3,0
   6. Bilirubina <1,5 x ULN

9. Uomini e donne devono essere disposti a utilizzare adeguate forme di contraccezione dallo screening, durante la sperimentazione e per un minimo di 90 giorni dopo la fine del trattamento, in conformità con quanto segue:

   1. Donne in età fertile: metodo contraccettivo di barriera (es. preservativo) deve essere utilizzato in aggiunta a uno dei seguenti metodi: Dispositivo intrauterino o contraccezione ormonale (pillola contraccettiva orale, impianto, cerotti transdermici, anello vaginale o iniezioni a lunga durata d'azione).
   2. Donne non in età fertile: metodo contraccettivo di barriera (es. preservativo) deve essere utilizzato.
   3. Uomini: metodo contraccettivo di barriera (es. preservativo) deve essere utilizzato.
10. Il soggetto deve dimostrare un punteggio di prestazione OMS/ECOG di 0-1
11. Il soggetto deve avere un'aspettativa di vita superiore a 3 mesi secondo la valutazione dello sperimentatore
12. - Il soggetto è in grado di comprendere e rispettare i parametri delineati nel protocollo e in grado di firmare e datare il consenso informato approvato dal comitato etico indipendente prima dell'inizio di qualsiasi screening o procedura specifica dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Pregresso trapianto di organi incluso trapianto allogenico di cellule staminali o il soggetto utilizza farmaci immunosoppressori sistemici (ad es. corticosteroidi o farmaci usati nel trattamento delle malattie autoimmuni). Sono esentati i seguenti che possono essere consentiti allo screening e durante la sperimentazione: a) corticosteroidi sostitutivi se ad es. il paziente presenta insufficienza surrenalica dopo precedente immunoterapia b) trattamenti inalatori e topici c) fino a 20 mg/die di prednisone/prednisolone (o equivalente).
2. Trattati con qualsiasi terapia antitumorale entro 30 giorni prima della prima iniezione del virus. La terapia antitumorale è definita come agenti antitumorali (ad es. chemioterapia citotossica, immunoterapia, inibitori della trasduzione del segnale, terapie biologiche) e agenti sperimentali. Un agente sperimentale è qualsiasi farmaco o terapia che attualmente non è approvato per l'uso nell'uomo. Continuazione di agenti che modificano l'osso (ad es. bisfosfonato o denosumab) è consentito se iniziato almeno 3 mesi prima. Le radiazioni palliative non sono consentite entro 14 giorni dalla prima iniezione del virus (prima o dopo), ma sono consentite dopo il giorno 15 durante il periodo di trattamento di prova, se ritenuto necessario dallo sperimentatore.
3. - Il soggetto ha una storia di un altro cancro invasivo attivo negli ultimi 5 anni, ad eccezione del basalioma trattato in modo curativo o del carcinoma a cellule squamose della pelle
4. Clinicamente significativo (es. attivo) malattie cardiovascolari: incidente vascolare cerebrale/ictus (<6 mesi prima dell'arruolamento), infarto del miocardio (<6 mesi prima dell'arruolamento), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (≥ New York Heart Association Classification Class II) o grave aritmie che richiedono farmaci.
5. Il soggetto ha una storia di malattia polmonare parenchimale interstiziale.
6. Il soggetto ha un valore LDH > 3 x ULN (melanoma)
7. Il soggetto ha una storia di grave disfunzione epatica, epatite, HIV o altre gravi malattie infettive croniche ma attive che richiedono una terapia sistemica, ad es. tubercolosi
8. Il soggetto sta usando inibitori della pompa protonica o antibiotici durante il periodo di screening
9. Il soggetto ha una storia di disturbo della coagulazione o anormalità nei parametri della coagulazione, come definito da un rapporto normalizzato internazionale non all'interno dell'intervallo normale, o ha ricevuto anticoagulanti orali o parenterali o agenti trombolitici per scopi terapeutici o profilattici (inclusi cumadin e warfarin) entro 10 giorni dalla prima dose dei trattamenti in studio. L'eparina a basso peso molecolare è consentita se il rapporto normalizzato internazionale rientra nell'intervallo normale
10. Qualsiasi altra condizione medica o anomalia di laboratorio che, a giudizio del ricercatore principale, possa aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e/o altrimenti rendere il paziente inadatto all'ingresso in questo studio.
11. Il soggetto è incinta, sta allattando o ha intenzione di rimanere incinta
12. Il soggetto ha metastasi cerebrali non trattate. Sono consentite metastasi cerebrali trattate e asintomatiche che non sono progredite nei 3 mesi precedenti l'ingresso nello studio.
13. Qualsiasi allergia nota o sospetta a TILT-123 o agli ingredienti presenti nel prodotto farmaceutico come elencato in questo protocollo.
14. Qualsiasi allergia nota o sospetta ad avelumab o agli ingredienti presenti nel prodotto farmaceutico come elencato nel riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP), incluse reazioni di ipersensibilità grave note agli anticorpi monoclonali (grado NCI CTCAE ≥ 3).
15. Abuso attuale noto di alcol o droghe
16. Vaccinazione con vaccini vivi negli ultimi 30 giorni prima dell'inizio del trattamento sperimentale
17. Storia di eventi avversi immuno-correlati a precedente immunoterapia che ha portato all'interruzione del trattamento