Onkolytisk adenovirus TILT-123 og Avelumab til behandling af faste tumorer, der er modstandsdygtige over for eller udvikler sig efter anti-PD(L)1 (AVENTIL)

Inklusionskriterier:

1. Forsøgspersonen skal være over 18 år
2. Forsøgspersonen skal have patologisk bekræftet refraktær eller tilbagevendende injicerbar solid tumor (melanom eller SCCHN), som ikke kan behandles med kurativ hensigt med tilgængelige terapier og er refraktær over for eller udvikler sig efter anti-PD(L)1-immunterapi.
3. Standardbehandling har fejlet, den eksisterer ikke, er ikke tilgængelig eller vil sandsynligvis ikke resultere i meningsfuld klinisk fordel (som vurderet af investigator). Flere tidligere behandlinger (f. kirurgi, kemoterapi, stråling, checkpoint-hæmmere, kinasehæmmere, biologiske terapier) er tilladt.
4. Mindst én tumorlæsion på 15 mm eller større skal være tilgængelig til biopsi og injektioner, der efter investigatorens mening er tilgængelig for gentagne injektioner og biopsier uden større sikkerhedsproblemer.
5. Sygdomsbyrden skal være evaluerbar, men behøver ikke opfylde RECIST 1.1
6. Patienter skal have modtaget mindst 6 ugers tidligere PD-1/PDL-1-blokerende antistofbehandling (f. 3x 2w cyklus eller 3x 3w cyklus) inden for de seneste op til 6 måneder
7. Patienter skal have oplevet utvetydigt dokumenteret radiografisk progression af sygdommen under eller inden for 6 uger efter den sidste dosis af en sådan behandling.

8. Forsøgspersonen skal have tilstrækkelige lever- og nyrefunktioner, herunder følgende laboratorieparametre:

   1. Blodplader > 75 000/mm3
   2. Hæmoglobin ≥ 100 g/L.
   3. AST og ALT < 3 x ULN.
   4. GFR >60 ml/min (Cockcroft-Gault formel).
   5. Leukocytter (WBC) > 3,0
   6. Bilirubin <1,5 x ULN

9. Mænd og kvinder skal være villige til at bruge passende præventionsformer fra screening, under forsøget og i minimum 90 dage efter endt behandling i overensstemmelse med følgende:

   1. Kvinder i den fødedygtige alder: Barrierepræventionsmetode (dvs. kondom) skal bruges som supplement til en af ​​følgende metoder: Intrauterin enhed eller hormonel prævention (p-piller, implantat, depotplastre, vaginal ring eller langtidsvirkende injektioner).
   2. Kvinder, der ikke er i den fødedygtige alder: Barrierepræventionsmetode (dvs. kondom) skal bruges.
   3. Mænd: Barrierepræventionsmetode (dvs. kondom) skal bruges.
10. Forsøgspersonen skal demonstrere en WHO/ECOG præstationsscore på 0-1
11. Forsøgspersonen skal have en forventet levetid længere end 3 måneder ifølge investigator vurdering
12. Forsøgspersonen er i stand til at forstå og overholde parametre som skitseret i protokollen og i stand til at underskrive og datere det informerede samtykke godkendt af den uafhængige etiske komité forud for påbegyndelsen af ​​enhver screenings- eller undersøgelsesspecifik procedure.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere organtransplantation inklusive allogen stamcelletransplantation eller individ bruger systemisk immunsuppressiv medicin (f. kortikosteroider eller lægemidler til behandling af autoimmun sygdom). Undtaget er følgende, som kan tillades ved screening og under forsøget: a) erstatningskortikosteroider, hvis f.eks. patienten har binyrebarkinsufficiens efter forudgående immunterapi b) inhalations- og topiske behandlinger c) op til 20 mg/d prednison/prednisolon (eller tilsvarende).
2. Behandlet med enhver anti-cancerterapi inden for 30 dage før den første virusinjektion. Anti-cancer-terapi er defineret som anti-cancer-midler (f. cytotoksisk kemoterapi, immunterapi, signaltransduktionshæmmere, biologiske terapier) og undersøgelsesmidler. Et forsøgsmiddel er ethvert lægemiddel eller terapi, der i øjeblikket ikke er godkendt til brug hos mennesker. Fortsættelse af knoglemodificerende midler (f. bisphosphonat eller denosumab) er tilladt, hvis det er startet mindst 3 måneder før. Palliativ stråling er ikke tilladt inden for 14 dage efter den første virusinjektion (før eller efter), men det er tilladt efter dag 15 i forsøgsbehandlingsperioden, hvis det skønnes nødvendigt af investigator.
3. Forsøgsperson har en historie med en anden aktiv invasiv cancer inden for de seneste 5 år, undtagen kurativt behandlet basaliom eller pladecellekarcinom i huden
4. Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sygdom: cerebral vaskulær ulykke/slagtilfælde (< 6 måneder før tilmelding), myokardieinfarkt (< 6 måneder før tilmelding), ustabil angina, kongestiv hjertesvigt (≥ New York Heart Association Classification Class II) eller alvorlig hjertesygdom arytmi, der kræver medicin.
5. Personen har en historie med interstitiel parenkymal lungesygdom.
6. Personen har en LDH-værdi > 3 x ULN (melanom)
7. Personen har en historie med alvorlig leverdysfunktion, hepatitis, HIV eller andre alvorlige kroniske, men aktive infektionssygdomme, der kræver systemisk terapi, f.eks. tuberkulose
8. Forsøgspersonen bruger protonpumpehæmmere eller antibiotika under screeningsperioden
9. Forsøgspersonen har tidligere haft en koagulationsforstyrrelse eller abnormitet i koagulationsparametre, som defineret ved et internationalt normaliseret forhold, der ikke er inden for normalområdet, eller har modtaget orale eller parenterale antikoagulantia eller trombolytiske midler til terapeutiske eller profylaktiske formål (herunder coumadin og warfarin) inden for 10 dage af den første dosis af undersøgelsesbehandlingerne. Heparin med lav molekylvægt er tilladt, hvis det internationale normaliserede forhold er inden for normalområdet
10. Enhver anden medicinsk tilstand eller laboratorieabnormitet, der efter hovedforskerens vurdering kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og/eller på anden måde gøre patienten uegnet til at deltage i dette forsøg.
11. Forsøgspersonen er gravid, ammer eller har til hensigt at blive gravid
12. Forsøgspersonen har ubehandlede hjernemetastaser. Behandlede og asymptomatiske hjernemetastaser, som ikke har udviklet sig i 3 måneder før studiestart er tilladt.
13. Enhver kendt eller formodet allergi over for TILT-123 eller ingredienser, der er til stede i lægemidlet som anført i denne protokol.
14. Enhver kendt eller formodet allergi over for avelumab eller ingredienser i lægemidlet som anført i produktresuméet (SmPC), herunder kendte alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for monoklonale antistoffer (NCI CTCAE Grade ≥ 3).
15. Kendt aktuelt alkohol- eller stofmisbrug
16. Vaccination med levende vacciner inden for de seneste 30 dage før start af forsøgsbehandling
17. Anamnese med immunrelaterede bivirkninger i forhold til tidligere immunterapi, som førte til seponering af behandlingen