Adenovirus oncolítico TILT-123 y Avelumab para el tratamiento de tumores sólidos refractarios o que progresan después de anti-PD(L)1 (AVENTIL)

Criterios de inclusión:

1. El sujeto debe ser mayor de 18 años
2. El sujeto debe tener un tumor sólido inyectable recurrente o refractario confirmado patológicamente (melanoma o SCCHN), que no puede tratarse con intención curativa con las terapias disponibles y es refractario o progresa después de la inmunoterapia anti-PD(L)1.
3. La terapia estándar ha fallado, no existe, no está disponible o es poco probable que produzca un beneficio clínico significativo (según la evaluación del investigador). Múltiples terapias previas (ej. cirugía, quimioterapia, radiación, inhibidores de puntos de control, inhibidores de cinasas, terapias biológicas).
4. Al menos una lesión tumoral de 15 mm o más debe estar disponible para biopsia e inyecciones que, en opinión del investigador, sea accesible a inyecciones y biopsias repetidas sin mayores problemas de seguridad.
5. La carga de enfermedad debe ser evaluable, pero no necesita cumplir RECIST 1.1
6. Los pacientes deben haber recibido al menos 6 semanas de terapia previa con anticuerpos bloqueadores de PD-1/PDL-1 (p. 3x ciclo de 2w o 3x ciclo de 3w) en los últimos hasta 6 meses
7. Los pacientes deben haber experimentado una progresión radiográfica documentada inequívocamente de la enfermedad durante o dentro de las 6 semanas posteriores a la última dosis de dicho tratamiento.

8. El sujeto debe tener funciones hepáticas y renales adecuadas, incluidos los siguientes parámetros de laboratorio:

   1. Plaquetas > 75 000/mm3
   2. Hemoglobina ≥ 100 g/L.
   3. AST y ALT < 3 x LSN.
   4. FG > 60 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault).
   5. Leucocitos (WBC) > 3,0
   6. Bilirrubina <1,5 x LSN

9. Los hombres y las mujeres deben estar dispuestos a usar métodos anticonceptivos adecuados desde la selección, durante el ensayo y durante un mínimo de 90 días después de finalizar el tratamiento, de acuerdo con lo siguiente:

   1. Mujeres en edad fértil: método anticonceptivo de barrera (es decir, preservativo) debe utilizarse además de uno de los siguientes métodos: Dispositivo intrauterino o anticoncepción hormonal (píldoras anticonceptivas orales, implante, parches transdérmicos, anillo vaginal o inyecciones de acción prolongada).
   2. Mujeres que no están en edad fértil: método anticonceptivo de barrera (es decir, preservativo) debe ser utilizado.
   3. Hombres: método anticonceptivo de barrera (es decir, preservativo) debe ser utilizado.
10. El sujeto debe demostrar un puntaje de desempeño de 0-1 de la OMS/ECOG
11. El sujeto debe tener una esperanza de vida superior a 3 meses según la evaluación del investigador
12. El sujeto es capaz de comprender y cumplir con los parámetros descritos en el protocolo y puede firmar y fechar el consentimiento informado aprobado por el Comité de Ética Independiente antes del inicio de cualquier procedimiento de detección o estudio específico.

Criterio de exclusión:

1. Trasplante de órganos anterior, incluido el trasplante alogénico de células madre, o el sujeto está usando medicamentos inmunosupresores sistémicos (p. corticosteroides o fármacos utilizados en el tratamiento de enfermedades autoinmunes). Están exentos los siguientes que se pueden permitir en la selección y durante el ensayo: a) corticosteroides de reemplazo si, p. el paciente tiene insuficiencia suprarrenal después de inmunoterapia previa b) tratamientos inhalados y tópicos c) hasta 20 mg/d de prednisona/prednisolona (o equivalente).
2. Tratado con cualquier terapia contra el cáncer dentro de los 30 días anteriores a la primera inyección de virus. La terapia contra el cáncer se define como agentes contra el cáncer (p. quimioterapia citotóxica, inmunoterapia, inhibidores de la transducción de señales, terapias biológicas) y agentes en investigación. Un agente en investigación es cualquier fármaco o terapia que actualmente no está aprobado para su uso en humanos. Continuación de agentes modificadores óseos (p. bisfosfonato o denosumab) si se comenzó a tomar al menos 3 meses antes. La radiación paliativa no está permitida dentro de los 14 días posteriores a la primera inyección de virus (antes o después), pero sí después del día 15 durante el período de tratamiento de prueba, si el investigador lo considera necesario.
3. El sujeto tiene antecedentes de otro cáncer invasivo activo en los últimos 5 años, excepto basalioma o carcinoma de células escamosas de la piel tratados curativamente.
4. Clínicamente significativo (es decir, activo) enfermedad cardiovascular: accidente vascular cerebral/accidente cerebrovascular (< 6 meses antes de la inscripción), infarto de miocardio (< 6 meses antes de la inscripción), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (≥ Clase II de la clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York) o infarto de miocardio grave. arritmia que requiere medicación.
5. El sujeto tiene antecedentes de enfermedad pulmonar parenquimatosa intersticial.
6. El sujeto tiene un valor de LDH > 3 x LSN (melanoma)
7. El sujeto tiene antecedentes de disfunción hepática grave, hepatitis, VIH u otras enfermedades infecciosas crónicas graves pero activas que requieren tratamiento sistémico, p. tuberculosis
8. El sujeto está usando inhibidores de la bomba de protones o antibióticos durante el período de selección
9. El sujeto tiene antecedentes de un trastorno de la coagulación o una anomalía en los parámetros de la coagulación, según lo definido por un índice internacional normalizado que no está dentro del rango normal, o ha recibido anticoagulantes orales o parenterales o agentes trombolíticos con fines terapéuticos o profilácticos (incluidos cumadina y warfarina) dentro de los 10 días de la primera dosis de los tratamientos del estudio. Se permite la heparina de bajo peso molecular si la razón normalizada internacional está dentro del rango normal
10. Cualquier otra condición médica o anomalía de laboratorio que, a juicio del investigador principal, pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y/o hacer que el paciente no sea apto para participar en este ensayo.
11. El sujeto está embarazada, amamantando o tiene la intención de quedar embarazada
12. El sujeto tiene metástasis cerebrales no tratadas. Se permiten metástasis cerebrales tratadas y asintomáticas que no hayan progresado en los 3 meses anteriores al ingreso al estudio.
13. Cualquier alergia conocida o sospechada a TILT-123 o a los ingredientes presentes en el producto farmacéutico que se enumeran en este protocolo.
14. Cualquier alergia conocida o sospechada a avelumab o a los ingredientes presentes en el producto farmacéutico que se enumeran en el resumen de las características del producto (SmPC), incluidas las reacciones de hipersensibilidad grave conocidas a los anticuerpos monoclonales (NCI CTCAE Grado ≥ 3).
15. Abuso actual conocido de alcohol o drogas
16. Vacunación con vacunas vivas en los últimos 30 días antes del inicio del tratamiento en investigación
17. Historial de eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario a la inmunoterapia previa que condujeron a la interrupción del tratamiento