Onkolytický adenovirus TILT-123 a avelumab pro léčbu pevných nádorů refrakterních nebo progredujících po Anti-PD(L)1 (AVENTIL)

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekt musí být starší 18 let
2. Subjekt musí mít patologicky potvrzený refrakterní nebo recidivující injekční solidní nádor (melanom nebo SCCHN), který nelze léčit s kurativním záměrem dostupnými terapiemi a je refrakterní nebo progredující po imunoterapii anti-PD(L)1.
3. Standardní terapie selhala, neexistuje, není dostupná nebo je nepravděpodobné, že povede k významnému klinickému přínosu (podle hodnocení zkoušejícího). Několik předchozích terapií (např. operace, chemoterapie, ozařování, inhibitory kontrolních bodů, inhibitory kináz, biologické terapie) jsou povoleny.
4. Pro biopsii a injekce musí být k dispozici alespoň jedna nádorová léze o velikosti 15 mm nebo větší, která je podle názoru zkoušejícího dostupná pro opakované injekce a biopsie bez větších bezpečnostních obav.
5. Zátěž nemocí musí být hodnotitelná, ale nemusí splňovat RECIST 1.1
6. Pacienti musí absolvovat alespoň 6 týdnů předchozí terapie protilátkami blokujícími PD-1/PDL-1 (např. 3x 2w cyklus nebo 3x 3w cyklus) za posledních až 6 měsíců
7. U pacientů se během poslední dávky takové léčby nebo do 6 týdnů po ní musela objevit jednoznačně zdokumentovaná radiologická progrese onemocnění.

8. Subjekt musí mít odpovídající jaterní a renální funkce, včetně následujících laboratorních parametrů:

   1. Krevní destičky > 75 000/mm3
   2. Hemoglobin ≥ 100 g/l.
   3. AST a ALT < 3 x ULN.
   4. GFR >60 ml/min (Cockcroft-Gaultův vzorec).
   5. Leukocyty (WBC) > 3,0
   6. Bilirubin <1,5 x ULN

9. Muži a ženy musí být ochotni používat adekvátní formy antikoncepce ze screeningu, během studie a po dobu minimálně 90 dnů po ukončení léčby, v souladu s následujícím:

   1. Ženy ve fertilním věku: Bariérová antikoncepční metoda (t.j. kondom) musí být používán navíc k jedné z následujících metod: Nitroděložní tělísko nebo hormonální antikoncepce (perorální antikoncepční pilulky, implantát, transdermální náplasti, vaginální kroužek nebo dlouhodobě působící injekce).
   2. Ženy, které nejsou ve fertilním věku: Bariérová antikoncepční metoda (tj. je nutné použít kondom).
   3. Muži: Bariérová antikoncepční metoda (tj. je nutné použít kondom).
10. Subjekt musí prokázat výkonnostní skóre WHO/ECOG 0-1
11. Subjekt musí mít očekávanou délku života delší než 3 měsíce podle hodnocení zkoušejícího
12. Subjekt je schopen porozumět a dodržovat parametry uvedené v protokolu a je schopen podepsat a datovat informovaný souhlas schválený nezávislou etickou komisí před zahájením jakéhokoli screeningu nebo postupu specifického pro studii.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí transplantace orgánů včetně alogenní transplantace kmenových buněk nebo subjekt užíval systémové imunosupresivní léky (např. kortikosteroidy nebo léky používané při léčbě autoimunitních onemocnění). Výjimkou jsou následující látky, které mohou být povoleny při screeningu a během studie: a) náhradní kortikosteroidy, pokud např. pacient má adrenální insuficienci po předchozí imunoterapii b) inhalační a lokální léčba c) až 20 mg/den prednisonu/prednisolonu (nebo ekvivalentu).
2. Léčeno jakoukoli protirakovinnou terapií během 30 dnů před první injekcí viru. Protirakovinná terapie je definována jako protirakovinná činidla (např. cytotoxická chemoterapie, imunoterapie, inhibitory přenosu signálu, biologické terapie) a zkoumaná činidla. Zkoumaná látka je jakýkoli lék nebo terapie, která v současné době není schválena pro použití u lidí. Pokračování v podávání látek modifikujících kosti (např. bisfosfonát nebo denosumab) je povoleno, pokud je zahájeno nejméně 3 měsíce předtím. Paliativní záření není povoleno do 14 dnů od první injekce viru (před nebo po), ale je povoleno po 15. dni během období zkušební léčby, pokud to zkoušející považuje za nutné.
3. Subjekt měl v posledních 5 letech v anamnéze jinou aktivní invazivní rakovinu, kromě kuratívne léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže
4. Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění: cévní mozková příhoda/cévní mozková příhoda (< 6 měsíců před zařazením), infarkt myokardu (< 6 měsíců před zařazením), nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (≥ II. třída klasifikace podle New York Heart Association) nebo závažné srdeční onemocnění arytmie vyžadující léky.
5. Subjekt má v anamnéze intersticiální parenchymální plicní onemocnění.
6. Subjekt má hodnotu LDH > 3 x ULN (melanom)
7. Subjekt má v anamnéze těžkou jaterní dysfunkci, hepatitidu, HIV nebo jiné závažné chronické, ale aktivní infekční onemocnění vyžadující systémovou terapii, např. tuberkulóza
8. Subjekt užívá inhibitory protonové pumpy nebo antibiotika během období screeningu
9. Subjekt měl v anamnéze poruchu koagulace nebo abnormalitu koagulačních parametrů, jak jsou definovány mezinárodním normalizovaným poměrem mimo normální rozmezí, nebo dostával perorální nebo parenterální antikoagulancia nebo trombolytická činidla pro terapeutické nebo profylaktické účely (včetně kumadinu a warfarinu) do 10 dny první dávky studijní léčby. Heparin s nízkou molekulovou hmotností je povolen, pokud je mezinárodní normalizovaný poměr v normálním rozmezí
10. Jakýkoli jiný zdravotní stav nebo laboratorní abnormalita, která podle úsudku hlavního zkoušejícího může zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo může narušit interpretaci výsledků studie a/nebo jinak učinit pacienta nevhodným pro vstup do této studie.
11. Subjekt je těhotný, kojí nebo zamýšlí otěhotnět
12. Subjekt má neléčené mozkové metastázy. Jsou povoleny léčené a asymptomatické mozkové metastázy, které neprogredovaly 3 měsíce před vstupem do studie.
13. Jakákoli známá nebo suspektní alergie na TILT-123 nebo složky přítomné v lékovém produktu, jak je uvedeno v tomto protokolu.
14. Jakákoli známá nebo suspektní alergie na avelumab nebo složky přítomné v léčivém přípravku, jak je uvedeno v souhrnu údajů o přípravku (SmPC), včetně známých závažných reakcí z přecitlivělosti na monoklonální protilátky (stupeň NCI CTCAE ≥ 3).
15. Známé současné zneužívání alkoholu nebo drog
16. Očkování živými vakcínami v posledních 30 dnech před zahájením hodnocené léčby
17. Anamnéza imunitně podmíněných nežádoucích účinků předchozí imunoterapie, které vedly k přerušení léčby