双醋瑞因在 Covid-19 患者中的研究设计
双醋瑞因对 Covid-19 患者炎症反应影响的研究设计：一项随机、安慰剂对照、双盲试验。
研究概览
详细说明
研究设计 这是一项随机、安慰剂对照、双盲试验性试验研究，旨在验证双醋瑞因是否能减轻 COVID-19 住院患者的全身炎症反应。 本研究已经过坎皮纳斯州立大学伦理委员会的审查和批准（CAAE：50440921.6.0000.5404）。
研究人群 40 名确诊为 COVID-19 的患者将参加该研究。 这些患者将被确定为 Estadual Sumaré 医院（巴西苏马雷）和 Unicamp 临床医院（巴西坎皮纳斯）住院的患者。 入组后，患者将以 1:1 的方式随机分配（每组 n=20），每 12 小时接受一次双醋瑞因 50mg 或安慰剂治疗，持续 10 天。
招募所有符合纳入和排除标准的 COVID-19 入院患者都将被邀请参加该研究。 阅读并签署知情同意书后，患者将被随机分配到两个治疗组。
随机分组和盲法 入组后，患者将按照 1:1 的比例随机分配（每组 n=20），每 12 小时接受一次双醋瑞因 50 mg 或安慰剂治疗，持续 10 天。 研究电子数据采集 (REDCap) 平台将用作随机化系统。 患者、研究人员和其他支持人员将对实验疗法不知情。 研究药物双醋瑞因（Artrodar®-胶囊 50 毫克）和安慰剂胶囊（乳糖和硬脂酸镁）的大小和外观相似，以保持盲态。 所有实验室分析将在对治疗不知情的情况下进行。 研究药物的识别只会在锁定数据集后发生。
试验干预 随机化后，分配到积极治疗的患者将每 12 小时口服 1 粒双醋瑞因胶囊（Artrodar®，50 毫克），持续 10 天。 随机分配到安慰剂组的患者将每 12 小时口服 1 粒胶囊（乳糖和硬脂酸镁），持续 10 天。 对于经历急性肾损伤且肾小球滤过率估计值的参与者，研究药物（双醋瑞因或安慰剂）的剂量将调整为每 24 小时 1 粒胶囊（双醋瑞因减少至每 24 小时 50 毫克，而不是每 12 小时） <30mL/min 或需要肾脏替代治疗。 如果需要肾脏替代治疗，研究药物将在透析后立即给药。
如果患者被插管，双醋瑞因或安慰剂胶囊将被打开，它们的内容物将被放置在预先清洁和正确标识的尼龙袋中。 在研究人员在场的情况下，护理人员在给药时将小袋内容物溶解在 20 毫升注射器中的 10 至 20 毫升蒸馏水中。 根据当地中心政策，试验干预不会延迟或影响患者的临床管理。
实验室分析 入院时，将在第一次研究药物给药前（第 0 天）采集第一份血样，然后在给药后三小时和十小时采集血样。 还将在治疗的第二天（第 2 天）、第五天（第 5 天）和第十天（第 10 天）收集血样。 除了入院时获得的样本外，血液样本将在禁食 12 小时后采集。 收集后，所有样品将立即以 3,500 rpm 离心，并冷冻在液氮中以进行单批处理。 炎症细胞因子（c-反应蛋白、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12p70、IFN-α2、IFN-β、IFN-γ、TNF-α、IP-10 GM-CSF ) 将通过多重免疫测定（Bio-Plex 200®，Bio-Rad）以及其他标记物（例如肌钙蛋白-T 和 D-二聚体测量）进行测量。
研究终点 终点是住院第 0 天到第 5 天以及第 0 天到第 10 天的细胞因子、肌钙蛋白-T 和 D-二聚体血清水平的变化，以及考虑到所有测量值的曲线下面积第 0 天到第 10 天。
次要终点包括 (i) 临床恶化时间，定义为从随机分组到死亡或世界卫生组织 (WHO) 临床进展量表恶化的时间，通过该量表的两个点的增加来评估； (ii) 不良事件的累积发生率； (iii) 严重不良事件的累积发生率。
双醋瑞因生物利用度将在随机接受双醋瑞因治疗的患者血清中评估双醋瑞因及其活性代谢物大黄酸的生物利用度，以确保 COVID-19 患者的生物利用度。 它将使用来自第 0 天和时间点的样品：研究药物给药前不久、三小时和十小时后。 所有患者都将收集这些样本以维持研究盲法。 血清双醋瑞因和大黄酸浓度将在研究结束时通过液相色谱-串联质谱法测定。
样本量计算 由于没有关于双醋瑞因对 COVID-19 患者炎症反应影响的可用数据，样本量根据经验确定为 40 名受试者，保守预期为小标准化效应量 (0.2)。因此，我们决定对 40 名患者（研究的每组 n = 20）进行试点样本，以了解全身炎症反应和安全性的结果。
安全性分析人群适用于接受至少一剂双醋瑞因的所有随机化患者。 安全评估将基于安全结果、不良事件、身体检查、生命体征和安全实验室测试的累积发生率。 主要安全终点将是随机化和首次发生之间的时间。
统计分析 连续变量将由中位数和相关的四分位数范围表示。 分类变量将表示为绝对频率 (n) 和相对频率 (%)。 治疗组将使用卡方检验（例如分类变量）和单向方差分析 (ANOVA) 模型提供人口统计和基线特征的汇总统计数据（平均值、标准差、中位数、最小值和最大值）以治疗作为一个因素（例如，连续变量）。 此外，将针对意向治疗 (ITT) 人群比较不同治疗组的人口统计学和基线特征。 该测试的重要性将用作对随机化满意度的初步评估。
血浆促炎细胞因子的浓度将被视为功效终点。 这些组将通过入场（第 0 天）与评估天数（第 2、5 和 10 天）的变化进行比较。 此外，比较第 0 天到第 10 天每个参数的曲线下面积。 具有正态分布和非参数分布的连续变量将通过协方差分析 (ANCOVA) 或通过基线值调整的方差秩分析 (RANKOVA) 进行比较，以减轻向均值的回归。
研究类型
注册 (预期的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Alejandro R Castillo, MD.PHD
- 电话号码：+55 (19) 35219580
- 邮箱：aleroselldr@gmail.com
学习地点
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-
São Paulo
-
Campinas、São Paulo、巴西、13083-888
- 招聘中
- Unicamp Clinical Hospital
-
接触：
- Alejandro Rosell Castillo
- 电话号码：+551935219580
- 邮箱：aleroselldr@gmail.com
-
首席研究员：
- Andrei Sposito
-
Sumaré、São Paulo、巴西、13175-490
- 招聘中
- Hospital Estadual Sumaré
-
首席研究员：
- Andrei Sposito
-
接触：
- Alejandro Rosell Castillo
- 电话号码：1935219580
- 邮箱：aleroselldr@gmail.com
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 经阳性聚合酶链反应 PCR 反应确诊为 COVID-19 感染的成年患者（≥ 18 岁）。
- 患者或其法定代表在研究开始前提供书面知情同意书。
排除标准：
- 已经住院并接受机械通气超过 48 小时的患者；
- 孕妇或哺乳期妇女；
- 双醋瑞因使用禁忌症或双醋瑞因过敏史；
- 需要肾脏替代治疗的终末期肾病；
- 慢性肝病和/或 ALT 和 AST ≥正常参考上限的 5 倍；
- 任何活跃的潜在恶性肿瘤；
- 目前正在参加另一项研究；
- 外周毛细血管血氧饱和度/吸入氧分率<100；
- 使用 >1.0 mcg/kg/min 的高剂量去甲肾上腺素或需要使用加压素进行抢救治疗；
- 细菌或真菌感染，轻度皮肤感染或鼻窦感染除外。
- 研究者认为如果患者参加研究将患者置于不可接受的风险中的任何情况；
- 临床相关的严重合并症，包括但不限于不稳定型心绞痛、有症状的充血性心力衰竭、不受控制的高血压、不受控制的心律失常、严重肝功能损害、活动性中枢神经系统 (CNS) 疾病不受护理标准控制、已知阳性人类免疫缺陷病毒 (HIV)、活动性乙型或丙型肝炎、肝硬化或精神疾病/社交情况会限制对研究要求的遵守情况；
- 在筛选前 30 天内接受除皮质类固醇以外的任何免疫抑制治疗；
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：平行线
- 屏蔽：四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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ACTIVE_COMPARATOR：A组
双醋瑞因 50 毫克（胶囊）每 12 小时一次，持续 10 天
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入组后，患者将被随机分配（n=20 A 组）接受双醋瑞因胶囊 50 mg，每 12 小时一次，持续 10 天。
其他名称：
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PLACEBO_COMPARATOR：B组
安慰剂胶囊（乳糖和硬脂酸镁）
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入组后，患者将被随机分配（n=20 A 组），每 12 小时接受一次安慰剂胶囊（乳糖和硬脂酸镁），持续 10 天。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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细胞因子、肌钙蛋白-T 和 D-二聚体的血清水平
大体时间：第 0 天、第 2 天、第 5 天、第 10 天
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终点是住院第 0 天到第 5 天以及第 0 天到第 10 天细胞因子、肌钙蛋白-T 和 D-二聚体血清水平的变化，以及考虑第 0 天所有测量值的曲线下面积到第 10 天。
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第 0 天、第 2 天、第 5 天、第 10 天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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临床恶化时间
大体时间：第 0 天到第 10 天
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定义为从随机分组到世界卫生组织 (WHO) 临床进展量表死亡或恶化的时间，通过该量表中两个点的增加来评估。
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第 0 天到第 10 天
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不良事件
大体时间：第 0 天到第 10 天
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不良事件的累积发生率
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第 0 天到第 10 天
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严重不良事件
大体时间：第 0 天到第 10 天
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严重不良事件的累积发生率
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第 0 天到第 10 天
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Andrei C Sposito, MD.PHD、State University of Campinas, Campinas, Brazil
出版物和有用的链接
一般刊物
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研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
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