Covid-19 환자의 디아세레인 연구 설계

연구 설계 이것은 디아세레인이 COVID-19로 입원한 환자의 전신 염증 반응을 약화시키는지 여부를 확인하기 위해 설계된 무작위, 위약 대조, 이중 맹검 시험 파일럿 연구입니다. 이 연구는 캄피나스 주립 대학교 윤리 위원회(CAAE: 50440921.6.0000.5404)의 검토 및 승인을 받았습니다.

연구 모집단 COVID-19 확진 판정을 받은 40명의 환자가 연구에 등록됩니다. 환자는 Estadual Sumaré 병원(브라질 수마레)과 Unicamp Clinical Hospital(브라질 캄피나스)에 입원한 환자로 식별됩니다. 등록 후 환자는 10일 동안 12시간마다 디아세레인 50mg 또는 위약 치료를 받도록 1:1 방식으로 무작위 배정됩니다(그룹당 n=20).

모집 포함 및 제외 기준을 충족하는 COVID-19로 입원한 모든 환자는 연구에 참여하도록 초대됩니다. 정보에 입각한 동의서를 읽고 서명한 후 환자는 두 치료군에 무작위로 배정됩니다.

무작위화 및 눈가림 등록 후, 환자는 10일 동안 12시간마다 디아세레인 50mg 또는 위약 치료를 받도록 1:1로 무작위화됩니다(그룹당 n=20명). 연구 전자 데이터 캡처(REDCap) 플랫폼은 무작위화 시스템으로 사용됩니다. 환자, 연구자 및 기타 지원 직원은 실험 요법에 대해 눈이 멀게 됩니다. 연구 약물인 디아세레인(Artrodar®-캡슐 50mg)과 위약 캡슐(락토스 및 마그네슘 스테아레이트)은 눈가림을 유지하기 위해 크기와 모양이 비슷할 것입니다. 모든 실험실 분석은 치료에 대해 맹검으로 수행됩니다. 연구 약물의 식별은 데이터 세트를 잠근 후에만 발생합니다.

시험 개입 무작위 배정 후 활성 치료에 할당된 환자는 10일 동안 12시간마다 디아세레인(Artrodar®, 50mg) 캡슐 1개를 경구 투여받게 됩니다. 위약 그룹으로 무작위 배정된 환자는 10일 동안 12시간마다 경구로 1캡슐(락토스 및 마그네슘 스테아레이트)을 받게 됩니다. 추정 사구체 여과율의 비율로 급성 신장 손상을 경험한 참가자에게 연구 약물(디아세레인 또는 위약)의 용량을 24시간마다 1캡슐로 조정합니다(12시간이 아닌 24시간마다 50mg으로 디아세레인 감소). <30mL/min 또는 신대체 요법이 필요한 경우. 신장 대체 요법이 필요한 경우 연구 약물은 투석 직후에 투여됩니다.

환자에게 삽관을 하는 경우 디아세레인 또는 위약 캡슐을 개봉하고 그 내용물을 이전에 세척하고 적절하게 식별한 나일론 봉지에 넣습니다. 향낭 내용물은 연구자 입회 하에 간호원이 투여할 때 20ml 주사기에 담긴 증류수 10~20ml에 용해됩니다. 시험 개입은 지역 센터 정책에 따라 환자의 임상 관리를 지연시키거나 영향을 미치지 않습니다.

검사실 분석 입원 시 첫 번째 혈액 샘플은 연구 약물의 첫 번째 투여 전(0일), 약물 투여 후 3시간 및 10시간 후에 수집됩니다. 혈액 샘플은 또한 치료 2일차(2일), 5일차(5일차) 및 10일차(10일차)에 수집됩니다. 입원 시 채취한 검체를 제외하고는 12시간 금식 후 혈액 검체를 채취합니다. 수집 직후 모든 샘플은 3,500rpm에서 원심분리되고 단일 배치 처리를 위해 액체 질소에서 동결됩니다. 염증성 사이토카인(c-반응성 단백질, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12p70, IFN-α2, IFN-β, IFN-γ, TNF-α, IP-10 GM-CSF )는 다중 면역분석(Bio-Plex 200®, Bio-Rad)뿐만 아니라 트로포닌-T 및 D-다이머 측정과 같은 다른 마커로 측정됩니다.

연구 종점 종점은 입원 0일부터 5일까지, 그리고 0일부터 10일까지의 사이토카인, 트로포닌-T 및 D-다이머의 혈청 수준의 변화뿐만 아니라 모든 측정을 고려한 곡선 아래 면적입니다. 0일부터 10일까지.

2차 종점은 (i) 무작위화로부터 사망까지의 시간 또는 세계보건기구(WHO) 임상 진행 척도의 악화까지의 시간으로 정의되는 임상적 악화까지의 시간이며, 이 척도에서 2점의 증가에 의해 평가됨; (ii) 부작용의 누적 발생률; (iii) 중증 부작용의 누적 발생률.

디아세레인 생체이용률 디아세레인과 그 활성 대사물인 rhein의 생체이용률은 COVID-19 환자의 생체이용률을 보장하기 위해 디아세레인 치료에 무작위 배정된 환자의 혈청에서 평가됩니다. 연구 약물 투여 직전, 3시간 및 10시간 후인 0일 및 시점의 샘플을 사용할 것입니다. 모든 환자는 연구 눈가림을 유지하기 위해 이러한 샘플을 수집하게 됩니다. 혈청 디아세레인 및 라인 농도는 연구가 끝날 때 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석법에 의해 결정될 것입니다.

표본 크기 계산 COVID-19 환자의 염증 반응에 대한 디아세레인의 효과에 대한 데이터가 없으므로 표본 크기는 작은 표준화 효과 크기(0.2)에 대한 보수적인 기대로 40명의 피험자에서 경험적으로 확립되었습니다. 따라서 우리는 전신 염증 반응 및 안전성의 결과로 40명의 환자(연구 부문당 n=20)를 대상으로 파일럿 샘플을 수행하기로 결정했습니다.

안전성 분석 모집단은 최소 1회 디아세레인 용량을 투여받은 모든 무작위 환자에게 적용됩니다. 안전성 평가는 안전성 결과, 부작용, 신체 검사, 바이탈 사인 및 안전성 실험실 테스트의 누적 발생률을 기반으로 합니다. 1차 안전 종점은 무작위화와 최초 발생 사이의 시간입니다.

통계 분석 연속 변수는 중앙값 및 관련 사분위수 범위로 표시됩니다. 범주형 변수는 절대 빈도(n)와 상대 빈도(%)로 표시됩니다. 요약 통계 데이터(평균, 표준 편차, 중앙값, 최소값 및 최대값)는 카이 제곱 테스트(예: 범주형 변수) 및 일원 분산 분석(ANOVA) 모델을 사용하여 인구통계학적 및 기준선 특성에 대해 치료 그룹에 의해 제공됩니다. 요인으로 처리(예: 연속 변수). 또한, ITT(intention-to-treat) 모집단에 대한 인구 통계 및 기준선 특성을 치료 그룹 간에 비교합니다. 이 테스트의 중요성은 무작위화 만족도에 대한 초기 평가로 사용됩니다.

혈장 전 염증성 사이토 카인의 농도는 효능 종점으로 간주됩니다. 그룹은 입학(0일) 대 평가일(2일, 5일 및 10일)의 변화로 비교됩니다. 또한 0일부터 10일까지 각 매개변수에 대한 곡선 아래 영역을 비교합니다. 정규 분포와 비모수 분포를 갖는 연속 변수는 공분산 분석(ANCOVA) 또는 평균에 대한 회귀를 완화하기 위해 기준선 값으로 조정된 분산 순위 분석(RANKOVA)에 의해 비교됩니다.