A diacerein vizsgálata Covid-19-ben szenvedő betegeknél

A vizsgálat felépítése Ez egy randomizált, placebo-kontrollos, kettős-vak kísérleti kísérleti vizsgálat, amelynek célja annak ellenőrzése, hogy a diacerein enyhíti-e a szisztémás gyulladásos választ COVID-19-ben szenvedő kórházi betegeknél. Ezt a tanulmányt a Campinas Állami Egyetem Etikai Bizottsága (CAAE: 50440921.6.0000.5404) felülvizsgálta és jóváhagyta.

Vizsgálati populáció A vizsgálatba negyven, megerősített COVID-19 diagnózissal rendelkező beteget vonnak be. A betegek az Estadual Sumaré kórházba (Sumaré, Brazília) és az Unicamp Clinical Hospitalba (Campinas, Brazília) kerültek be. A felvételt követően a betegeket randomizálják (n=20 csoportonként) 1:1 arányban, hogy 10 napon keresztül 12 óránként 50 mg diacereint vagy placebót kapjanak.

Toborzás Minden olyan COVID-19-fertőzött beteget, aki megfelel a felvételi és kizárási kritériumoknak, meghívjuk a vizsgálatban való részvételre. A beleegyező nyilatkozat elolvasása és aláírása után a beteg véletlenszerűen két kezelési karba kerül.

Randomizálás és vakolás A felvételt követően a betegeket randomizálják (n=20 csoportonként) 1:1 arányban, hogy 50 mg diacereint vagy placebót kapjanak 12 óránként 10 napon keresztül. A kutatási elektronikus adatrögzítési (REDCap) platformot randomizációs rendszerként fogják használni. A betegek, a vizsgálók és más támogató személyzet vakok lesznek a kísérleti terápia előtt. A vizsgált gyógyszer, a diacerein (Artrodar®-kapszulák 50 mg) és a placebo kapszulák (laktóz és magnézium-sztearát) hasonló méretűek és megjelenésűek lesznek a vakság fenntartása érdekében. Minden laboratóriumi elemzést a kezelésre vakon kell elvégezni. A vizsgált gyógyszer azonosítása csak az adatkészlet zárolása után történik meg.

Vizsgálati beavatkozás A véletlen besorolást követően az aktív kezelésre kijelölt betegek 1 kapszulát diacereinből (Artrodar®, 50 mg) kapnak szájon át 12 óránként 10 napon keresztül. A placebo-csoportba randomizált betegek 1 kapszulát (laktóz és magnézium-sztearát) kapnak szájon át 12 óránként 10 napon keresztül. A vizsgálati gyógyszer (diacerein vagy placebo) adagját 24 óránként 1 kapszulára módosítják (a diacereint 50 mg-ra csökkentik 24 óránként 12 óránkénti helyett) azoknál a résztvevőknél, akik akut vesekárosodást szenvednek el becsült glomeruláris filtrációs rátával. <30 ml/perc vagy vesepótló kezelést igényel. Ha vesepótló kezelésre van szükség, a vizsgált gyógyszert közvetlenül a dialízis után kell beadni.

Ha a beteget intubálják, a diacerein vagy placebo kapszulákat kinyitják, és tartalmukat előzőleg megtisztított és megfelelően azonosított nylon tasakokba helyezik. A tasak tartalmát 10-20 ml desztillált vízben kell feloldani egy 20 ml-es fecskendőben az ápoló általi beadáskor, kutató jelenlétében. A vizsgálati beavatkozás nem késlelteti és nem befolyásolja a beteg klinikai kezelését a helyi központ szabályzatának megfelelően.

Laboratóriumi elemzések Felvételkor az első vérmintát a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt (0. nap), majd három és tíz órával a gyógyszer beadása után veszik. A kezelés második (2. nap), ötödik (5. nap) és tizedik (10. nap) napján is vérmintákat vesznek. A vérvétel a felvételkor vett minták kivételével 12 órás koplalás után történik. Közvetlenül a begyűjtés után az összes mintát 3500 fordulat/perc sebességgel centrifugálják, és folyékony nitrogénben lefagyasztják az egyszeri tételes feldolgozáshoz. Gyulladásos citokinek (c-reaktív fehérje, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12p70, IFN-α2, IFN-β, IFN-γ, TNF-α, IP-10 GM-CSF ).

A vizsgálat végpontjai A végpontok a citokinek, a troponin-T és a D-dimer szérumszintjének változása a kórházi kezelés 0. napjától 5. napig, valamint a 0. naptól a 10. napig, valamint a görbe alatti terület, figyelembe véve az összes mérést. 0-tól 10-ig.

A másodlagos végpontok a következők: (i) a klinikai állapotromlásig eltelt idő, amelyet a véletlen besorolástól a mortalitásig vagy az Egészségügyi Világszervezet (WHO) klinikai progressziós skálájának rosszabbodásáig eltelt időként határoznak meg, e skála két pontjának növekedésével értékelve; ii. a nemkívánatos események kumulatív előfordulása; iii. a súlyos nemkívánatos események kumulatív előfordulása.

Diacerein biohasznosulása A diacerein és aktív metabolitja, a rein biohasznosulását a diacerein-kezelésre randomizált betegek szérumában értékelik a COVID-19 betegek biohasznosulásának biztosítása érdekében. A 0. nap mintái és időpontjai: röviddel a vizsgálati gyógyszer beadása előtt, három és tíz órával azután. Ezeket a mintákat minden betegnek be kell gyűjteni a vizsgálati vakság fenntartása érdekében. A szérum diacerein és rein koncentrációját folyadékkromatográfiás tandem tömegspektrometriával határozzuk meg a vizsgálat végén.

A minta méretének kiszámítása Mivel nem állnak rendelkezésre adatok a diacereinnek a COVID-19-ben szenvedő betegek gyulladásos válaszra gyakorolt ​​hatásáról, a minta méretét empirikusan 40 alanyra határozták meg, a kis standardizált hatásméret (0,2) konzervatív elvárása mellett. Ezért úgy döntöttünk, hogy kísérleti mintát veszünk 40 betegből (n=20 vizsgálati ágonként), a szisztémás gyulladásos válasz és a biztonság eredményeként.

A biztonsági elemzés populációja Minden olyan randomizált betegre vonatkozik, aki legalább egy adag diacereint kapott. A biztonsági értékelés a biztonsági eredmények, a nemkívánatos események, a fizikális vizsgálatok, az életjelek és a biztonsági laboratóriumi vizsgálatok összesített előfordulásán alapul. Az elsődleges biztonsági végpont a véletlenszerű besorolás és az első előfordulás közötti idő lesz.

Statisztikai elemzés A folyamatos változókat a medián és a hozzá tartozó interkvartilis tartomány képviseli. A kategorikus változók abszolút gyakorisággal (n) és relatív gyakorisággal (%) kerülnek bemutatásra. Összefoglaló statisztikai adatokat (átlag, szórás, medián, minimum és maximum) a demográfiai és kiindulási jellemzőkre vonatkozóan a kezelt csoport biztosítja a khi-négyzet teszt (pl. kategorikus változók) és az egytényezős varianciaanalízis (ANOVA) modell segítségével. a kezeléssel mint tényezővel (pl. folytonos változók). Ezenkívül a demográfiai adatokat és az alapjellemzőket összehasonlítják a kezelési csoportok között a kezelési szándék (ITT) populációjához. Ennek a tesztnek a jelentősége a véletlenszerű besorolás kielégítésének kezdeti értékeléseként szolgál.

A plazma gyulladást elősegítő citokinek koncentrációját tekintjük a hatékonysági végpontnak. A csoportokat a felvételi (0. nap) és az értékelési napok (2., 5. és 10. nap) változásai alapján hasonlítják össze. Ezenkívül a görbe alatti területek összehasonlítása az egyes paramétereknél a 0. naptól a 10. napig. A normál és nem-paraméteres eloszlású folytonos változókat kovarianciaanalízissel (ANCOVA) vagy varianciarangsor-analízissel (RANKOVA) kell összehasonlítani, amelyet alapértékekkel korrigálunk, hogy csökkentsék az átlag felé történő regressziót.