AZD4041 在健康志愿者中的安全性研究

纳入标准

• 在任何研究特定程序之前提供签署并注明日期的书面知情同意书
• 表示愿意在研究期间遵守所有研究程序和可用性
• 健康的成年男性或女性受试者。 女性受试者必须具有非生育潜力（绝经后和/或手术绝育）

• 如果是女性，则满足以下条件之一：

  1. 绝经后生理状态，定义如下：

     1. 在筛选时停止所有外源性激素治疗（没有替代医疗条件）后和首次研究药物给药前至少 12 个月没有月经；和
     2. 筛选时促卵泡激素 (FSH) 水平≥ 40 mIU/mL；和
     3. 筛查和登记时妊娠试验结果必须为阴性。 和/或
  2. 手术不育，定义为：

子宫切除术、双侧卵巢切除术和/或双侧输卵管切除术，或双侧输卵管结扎术。 手术绝育的妇女必须通过手术报告、超声波或其他可验证的文件提供手术文件；并且在筛查和登记时必须有阴性妊娠试验结果。

如果绝经后且 FSH < 40 mIU/mL，但满足上述 (1) 或 (2) 中的所有其他标准以及所有其他纳入标准，筛查时雌二醇血清水平必须等于或低于 150 pmol/L .

• 生理上有生育能力的男性必须同意并承诺在治疗期间和最后一次研究干预后不少于 120 天（4 个月）内使用适当的避孕方法。 男性受试者被认为有能力生育孩子，即使他的性伴侣不育或使用避孕药具。
• 具有生育能力的男性也必须同意在治疗期间和最后一次研究干预后至少 90 天内不捐精。
• 随机化当天至少 18 岁但不超过 55 岁
• 体重指数 (BMI) 在 18.0 kg/m2 至 30.0 kg/m2（含）之间
• 体重在 50 公斤至 100 公斤（含）以内
• 非吸烟者或戒烟者（戒烟者定义为在第一次研究药物给药前至少 180 天完全停止使用尼古丁产品的人）
• 根据研究者的判断，在病史中没有记录到具有临床意义的疾病，也没有在身体或神经系统检查（包括生命体征）和/或心电图和/或安全实验室测试中发现具有临床意义的证据
• 适用于插管或重复静脉穿刺的静脉排除标准
• 正在哺乳期的女性
• 根据筛选时或第一次研究药物给药前的妊娠试验怀孕的女性
• 有少精症或无精子症或任何其他生殖系统疾病病史的男性受试者
• 正在接受不育症治疗或评估的男性受试者。
• 对 AZD4041 或与 AZD4041 相关的产品有严重过敏/超敏反应史，以及对任何药物有严重过敏/超敏反应（如血管性水肿）
• 严重胃肠道、肝脏或肾脏疾病的存在或病史，或已知会干扰药物吸收、分布、代谢或排泄，或已知会增强或易产生不良反应的任何其他疾病
• 任何重大疾病史，包括[但不一定限于]重大心血管、肺、血液、神经、精神病、内分泌、免疫或皮肤病
• 使用任何药物或有显着药物依赖史或酒精滥用史的维持治疗（男性> 21 单位/周或> 3 单位/天；女性> 14 单位/周或> 2 单位/天；过量饮酒，急性或慢性的）
• 根据精神疾病诊断和统计手册第 5 版（DSM-5，美国精神病学协会 2013 年）的标准，任何重大精神疾病的病史，研究者认为，这可能对受试者安全有害或可能危及研究数据解释。
• 物质使用障碍史，尼古丁或咖啡因除外（根据 DSM-5 标准）
• 在第一次研究药物给药前 28 天内使用任何处方药，包括激素替代疗法，研究者认为这会质疑参与者的健康状况
• 在第一次研究药物给药前 28 天内使用圣约翰草
• 筛选时或首次研究药物给药前酒精和/或滥用药物测试结果呈阳性
• 首次研究药物给药前 28 天内出现任何具有临床意义的疾病、医疗/外科手术或外伤
• 筛选时实验室测试结果中的任何异常或临床显着发现，研究者认为这会增加受试者参与的风险，危及完全参与研究，或损害对研究数据的解释
• HIV Ag/Ab 组合、乙型肝炎表面抗原或丙型肝炎病毒检测的阳性筛查结果
• 根据筛选时执行的 C SSRS 问卷显示出自杀倾向

• 任何异常的生命体征，如下表所定义的仰卧休息 10 分钟后，在筛选访视/或第 -2 天超出范围测试时，可根据研究者的判断对每次访视重复一次。

  1. 收缩压 < 90 毫米汞柱或 >140 毫米汞柱
  2. 舒张压 < 50 毫米汞柱或 > 90 毫米汞柱
  3. 心率 <45 或 >85 每分钟 (bpm)
• 静息心电图节律、传导或形态的任何临床重要异常以及 12 导联心电图的任何临床重要异常，在研究者看来，这些异常可能会干扰对 QTc 间期变化的解释，包括异常的 ST-T 波形态学，特别是在筛选时或首次研究药物给药前的方案定义的原发性导线或左心室肥大
• 使用 Fridericia 公式 (QTcF) 针对 HR 校正的延长 QT 间期在筛选时或首次研究药物给药前 > 440 毫秒
• 筛选时或首次研究药物给药前 QTcF 缩短 < 340 ms
• 已知的长 QT 综合征家族史
• 从 P 波开始到 Q 和 S 波之间的复合波（QRS 复合波）（PR [PQ]）开始测量的 ECG 间隔缩短 < 120 ms（PR > 110 ms 但 < 120 ms 是可以接受的，如果有没有心室预激的证据）在筛选时或在第一次研究药物给药之前
• PR (PQ) 间期延长（> 220 毫秒）、持续或间歇性秒（温克巴赫阻滞在睡眠时并非唯一），或三度房室 (AV) 阻滞，或筛选时或首次研究药物给药前房室分离
• 持续性或间歇性完全性束支传导阻滞、不完全性束支传导阻滞或心室内传导延迟 (IVCD)，心电图间期从 QRS 波群起始到 J 点 (QRS) > 110 毫秒。 QRS > 110 ms 但 < 115 ms 的受试者是可以接受的，如果在筛选时或第一次研究药物给药之前没有心室肥大或预激的证据
• 在给药前 24 小时遥测中，在 1 小时内出现≥ 10 次室性早搏 (VPC)，或在 24 小时遥测期间出现≥ 100 次 VPC，或出现任何配对 VPC（心室对联）或其他重复性心室节律，包括非持续或持续（持续时间 > 30 秒）、缓慢（< 100 bpm）或快速（≥ 100 bpm）室性心动过速。
• 在首次研究剂量给药前 14 天内接种 2019 年冠状病毒病 (COVID 19) 疫苗
• 研究期间计划接种 COVID-19 疫苗（第一剂或第二剂），研究者认为这可能会干扰受试者参与、受试者安全、研究结果或任何其他原因
• 使用任何处方或非处方的口服和局部 CYP3A4 抑制剂/诱导剂（包括洗发水）。
• 根据研究者的判断，过量摄入含咖啡因的饮料或食物（例如，咖啡、茶、巧克力）
• 之前接受过 AZD4041 的受试者
• 有无结核病史
• 任何阿斯利康或研究中心员工或其近亲的参与
• 如果受试者有任何持续或最近（即在筛选期间）可能干扰研究数据的解释或被认为不太可能遵守研究程序的轻微医疗投诉，则研究者判断受试者不应参与研究，限制和要求
• 在第一次研究药物给药前的最后 90 天内有任何舌头穿孔或任何舌头穿孔史
• 有医学饮食限制的受试者
• 无法与研究者可靠沟通的受试者
• 纳入此临床研究的前一组
• 在至少 28 天或 5 个半衰期内摄入研究产品 (IP)；以较长者为准，在第一次研究药物给药之前
• 在第一次研究药物给药前 28 天内捐献了 50 mL 或更多的血液
• 在首次研究药物给药前 56 天内献血 500 mL 或更多