Uno studio sulla sicurezza di AZD4041 in volontari sani

Criterio di inclusione

• Fornitura di un modulo di consenso informato scritto firmato e datato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio
• Dichiarata disponibilità a rispettare tutte le procedure dello studio e disponibilità per la durata dello studio
• Soggetti adulti sani di sesso maschile o femminile. I soggetti di sesso femminile devono essere in età non fertile (in postmenopausa e/o chirurgicamente sterili)

• Se femmina, soddisfa uno dei seguenti criteri:

  1. Stato fisiologico postmenopausale, definito come segue:

     1. assenza di mestruazioni per almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni (senza una condizione medica alternativa) allo Screening e prima della prima somministrazione del farmaco in studio; e
     2. livelli di ormone follicolo-stimolante (FSH) ≥ 40 mIU/mL allo screening; e
     3. deve avere un risultato negativo del test di gravidanza allo screening e al check-in. e/o
  2. Sterili chirurgici, definiti come coloro che hanno avuto:

isterectomia, ovariectomia bilaterale e/o salpingectomia bilaterale o legatura delle tube bilaterale. Le donne chirurgicamente sterili devono fornire la documentazione della procedura mediante referto operatorio, ecografia o altra documentazione verificabile; e deve avere un risultato negativo del test di gravidanza allo screening e al check-in.

Se è in postmenopausa e ha un FSH < 40 mIU/mL, ma soddisfa tutti gli altri criteri di cui ai punti (1) o (2) di cui sopra così come tutti gli altri criteri di inclusione, il livello sierico di estradiolo per lo screening deve essere uguale o inferiore a 150 pmol/L .

• Gli uomini biologicamente capaci di procreare devono accettare e impegnarsi a utilizzare un'adeguata forma di contraccezione per la durata del periodo di trattamento e per non meno di 120 giorni (4 mesi) dopo l'ultima somministrazione dell'intervento dello studio. Un soggetto maschio è considerato capace di procreare anche se il suo partner sessuale è sterile o utilizza contraccettivi.
• Gli uomini che sono biologicamente capaci di procreare devono anche accettare di astenersi dalla donazione di sperma per la durata del periodo di trattamento e per almeno 90 giorni dopo l'ultima somministrazione dell'intervento di studio.
• Età minima 18 anni ma non superiore a 55 anni il giorno della randomizzazione
• Indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18,0 kg/m2 e 30,0 kg/m2, inclusi
• Peso corporeo compreso tra 50 kg e 100 kg, inclusi
• Non o ex fumatore (un ex fumatore è definito come qualcuno che ha smesso completamente di usare prodotti a base di nicotina per almeno 180 giorni prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio)
• Non avere malattie clinicamente significative catturate nella storia medica o evidenza di risultati clinicamente significativi sull'esame fisico o neurologico (compresi i segni vitali) e/o ECG e/o test di laboratorio di sicurezza, come determinato da un Investigatore
• Vene idonee per l'incannulamento o la venopuntura ripetuta Criteri di esclusione
• Femmina che sta allattando
• Donna incinta in base al test di gravidanza allo Screening o prima della prima somministrazione del farmaco in studio
• Soggetti maschi con una storia di oligospermia o azoospermia o qualsiasi altro disturbo del sistema riproduttivo
• Soggetti di sesso maschile sottoposti a trattamento o valutazione per infertilità.
• Anamnesi di allergia/ipersensibilità significativa all'AZD4041 o ai prodotti correlati all'AZD4041 nonché gravi reazioni di allergia/ipersensibilità (come l'angioedema) a qualsiasi farmaco
• Presenza o anamnesi di malattia gastrointestinale, epatica o renale significativa o qualsiasi altra condizione nota per interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione del farmaco, o nota per potenziare o predisporre a effetti indesiderati
• Storia di qualsiasi malattia significativa, incluse [ma non necessariamente limitate a] malattie cardiovascolari, polmonari, ematologiche, neurologiche, psichiatriche, endocrine, immunologiche o dermatologiche significative
• Terapia di mantenimento con qualsiasi farmaco o anamnesi significativa di tossicodipendenza o abuso di alcol (> 21 unità/settimana o > 3 unità/giorno per gli uomini; > 14 unità/settimana o > 2 unità/giorno per le donne; assunzione eccessiva di alcol, cronica)
• Anamnesi di qualsiasi disturbo psichiatrico significativo secondo i criteri del Diagnostic and Statistical manual of Mental Disorders, 5th Edition (DSM-5, American Psychiatric Association 2013) che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe essere dannoso per la sicurezza del soggetto o potrebbe compromettere interpretazione dei dati di studio.
• Storia di disturbo da uso di sostanze, diverso da nicotina o caffeina (secondo i criteri del DSM-5)
• Uso di qualsiasi farmaco su prescrizione, inclusa la terapia ormonale sostitutiva nei 28 giorni precedenti la prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio, che secondo l'opinione di uno sperimentatore metterebbe in dubbio lo stato di salute del partecipante
• Uso dell'erba di San Giovanni nei 28 giorni precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio
• Risultato positivo del test per alcol e/o droghe d'abuso allo Screening o prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio
• Qualsiasi malattia clinicamente significativa, procedura medica/chirurgica o trauma nei 28 giorni precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio
• Eventuali risultati anormali o clinicamente significativi nei risultati dei test di laboratorio durante lo screening che, secondo l'opinione di uno sperimentatore, aumenterebbero il rischio di partecipazione del soggetto, metterebbero a repentaglio la completa partecipazione allo studio o comprometterebbero l'interpretazione dei dati dello studio
• Risultati di screening positivi ai test HIV Ag/Ab combo, antigene di superficie dell'epatite B o virus dell'epatite C
• Mostrare tendenza al suicidio secondo il questionario C SSRS somministrato allo Screening

• Eventuali segni vitali anormali, dopo 10 minuti di riposo supino, come definito nell'elenco seguente, alla visita di screening/o al giorno -2 Test fuori range possono essere ripetuti una volta per ciascuna visita a discrezione di un investigatore.

  1. PA sistolica <90 mmHg o >140 mmHg
  2. PA diastolica < 50 mmHg o > 90 mmHg
  3. Frequenza cardiaca <45 o >85 battiti al minuto (bpm)
• Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo e qualsiasi anomalia clinicamente importante nell'ECG a 12 derivazioni che, secondo l'opinione dello sperimentatore, può interferire con l'interpretazione delle variazioni dell'intervallo QTc, inclusa l'onda ST-T anomala morfologia, in particolare nell'elettrocatetere primario definito dal protocollo o nell'ipertrofia ventricolare sinistra allo screening o prima della prima somministrazione del farmaco in studio
• Intervallo QT prolungato corretto per HR utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) > 440 ms allo Screening o prima della prima somministrazione del farmaco in studio
• QTcF ridotto < 340 ms allo screening o prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio
• Storia familiare nota di sindrome del QT lungo
• Intervallo ECG misurato dall'inizio dell'onda P all'inizio del complesso tra le onde Q e S (complesso QRS) (PR [PQ]) accorciamento dell'intervallo < 120 ms (PR > 110 ms ma < 120 ms è accettabile se c'è nessuna evidenza di preeccitazione ventricolare) allo Screening o prima della prima somministrazione del farmaco in studio
• Prolungamento dell'intervallo PR (PQ) (> 220 ms), secondo persistente o intermittente (blocco di Wenckebach durante il sonno non è esclusivo) o blocco atrioventricolare (AV) di terzo grado o dissociazione AV allo screening o prima della prima somministrazione del farmaco in studio
• Blocco di branca completo persistente o intermittente, blocco di branca incompleto o ritardo di conduzione intraventricolare (IVCD) con intervallo ECG misurato dall'inizio del complesso QRS al punto J (QRS) > 110 ms. I soggetti con QRS > 110 ms ma < 115 ms sono accettabili se non vi è evidenza di ipertrofia ventricolare o preeccitazione allo screening o prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio
• Nella telemetria di 24 ore pre-dose, presenza di ≥ 10 contrazioni ventricolari premature (VPC) durante 1 ora, o ≥ 100 VPC durante 24 ore di telemetria, o qualsiasi occorrenza di VPC accoppiati (distici ventricolari) o altri ritmi ventricolari ripetitivi, incluse tachicardie ventricolari non sostenute o sostenute (durata > 30 secondi), lente (< 100 bpm) o veloci (≥ 100 bpm).
• Vaccinazione con il vaccino contro la malattia da Coronavirus 2019 (COVID 19) meno di 14 giorni prima della prima somministrazione della dose dello studio
• Immunizzazione programmata con un vaccino COVID-19 (prima o seconda dose) durante lo studio che, secondo l'opinione di uno sperimentatore, potrebbe potenzialmente interferire con la partecipazione del soggetto, la sicurezza del soggetto, i risultati dello studio o qualsiasi altro motivo
• Uso di qualsiasi inibitore/induttore orale e topico prescritto o non prescritto del CYP3A4 (compreso lo shampoo).
• Assunzione eccessiva di bevande o alimenti contenenti caffeina (p. es., caffè, tè, cioccolato) secondo il giudizio di un investigatore
• Soggetti che hanno ricevuto in precedenza AZD4041
• Qualsiasi storia di tubercolosi
• Coinvolgimento di qualsiasi dipendente di AstraZeneca o del sito di studio o dei loro parenti stretti
• Giudizio di uno sperimentatore secondo cui il soggetto non dovrebbe partecipare allo studio se presenta disturbi medici minori in corso o recenti (ad es. durante il periodo di screening) che possono interferire con l'interpretazione dei dati dello studio o sono considerati improbabili per conformarsi alle procedure dello studio, restrizioni e requisiti
• Presenza di eventuali piercing alla lingua o anamnesi di eventuali piercing alla lingua negli ultimi 90 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio
• Soggetti che hanno restrizioni dietetiche mediche
• Soggetti che non possono comunicare in modo affidabile con lo Sperimentatore
• Inclusione in un gruppo precedente per questo studio clinico
• Assunzione di un prodotto sperimentale (IP) entro almeno 28 giorni o 5 emivite; qualunque sia più lungo, prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio
• Donazione di 50 ml o più di sangue nei 28 giorni precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio
• Donazione di 500 ml o più di sangue nei 56 giorni precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio