Eine Sicherheitsstudie zu AZD4041 bei gesunden Freiwilligen

Einschlusskriterien

• Bereitstellung einer unterschriebenen und datierten schriftlichen Einverständniserklärung vor studienspezifischen Verfahren
• Erklärte Bereitschaft zur Einhaltung aller Studienverfahren und Erreichbarkeit für die Dauer des Studiums
• Gesunde erwachsene männliche oder weibliche Probanden. Weibliche Probanden müssen nicht gebärfähig sein (postmenopausal und/oder chirurgisch steril)

• Wenn weiblich, erfüllt eines der folgenden Kriterien:

  1. Physiologischer postmenopausaler Status, wie folgt definiert:

     1. Ausbleiben der Menstruation für mindestens 12 Monate nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen (ohne alternative medizinische Bedingungen) beim Screening und vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments; und
     2. Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) ≥ 40 mIU/ml beim Screening; und
     3. muss beim Screening und beim Check-in ein negatives Schwangerschaftstestergebnis haben. und/oder
  2. Chirurgisch steril, definiert als diejenigen, die Folgendes hatten:

Hysterektomie, bilaterale Oophorektomie und/oder bilaterale Salpingektomie oder bilaterale Tubenligatur. Frauen, die chirurgisch steril sind, müssen den Eingriff durch einen Operationsbericht, Ultraschall oder eine andere überprüfbare Dokumentation dokumentieren; und muss beim Screening und beim Check-in ein negatives Schwangerschaftstestergebnis haben.

Wenn sie postmenopausal ist und einen FSH-Wert von < 40 mIU/ml hat, aber alle anderen Kriterien in (1) oder (2) oben sowie alle anderen Einschlusskriterien erfüllt, muss der Screening-Östradiol-Serumspiegel gleich oder kleiner als 150 pmol/l sein .

• Männer, die biologisch in der Lage sind, Kinder zu zeugen, müssen zustimmen und sich verpflichten, für die Dauer des Behandlungszeitraums und für mindestens 120 Tage (4 Monate) nach der letzten Verabreichung der Studienintervention eine angemessene Form der Empfängnisverhütung anzuwenden. Ein männliches Subjekt wird als fähig angesehen, Kinder zu zeugen, selbst wenn sein Sexualpartner unfruchtbar ist oder Verhütungsmittel verwendet.
• Männer, die biologisch in der Lage sind, Kinder zu zeugen, müssen außerdem zustimmen, für die Dauer der Behandlung und für mindestens 90 Tage nach der letzten Verabreichung der Studienintervention auf eine Samenspende zu verzichten.
• Alter von mindestens 18 Jahren, aber nicht älter als 55 Jahre am Tag der Randomisierung
• Body Mass Index (BMI) innerhalb von 18,0 kg/m2 bis einschließlich 30,0 kg/m2
• Körpergewicht von 50 kg bis einschließlich 100 kg
• Nichtraucher oder Ex-Raucher (Ein Ex-Raucher ist definiert als jemand, der die Verwendung von Nikotinprodukten für mindestens 180 Tage vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments vollständig eingestellt hat)
• Keine klinisch signifikanten Krankheiten in der Krankengeschichte erfasst oder Hinweise auf klinisch signifikante Befunde bei der körperlichen oder neurologischen Untersuchung (einschließlich Vitalzeichen) und/oder EKG- und/oder Sicherheitslabortests, wie von einem Ermittler festgestellt
• Geeignete Venen für Kanülierung oder wiederholte Venenpunktion Ausschlusskriterien
• Stillendes Weibchen
• Frau, die laut Schwangerschaftstest beim Screening oder vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments schwanger ist
• Männliche Probanden mit einer Vorgeschichte von Oligospermie oder Azoospermie oder einer anderen Störung des Fortpflanzungssystems
• Männliche Probanden, die sich einer Behandlung oder Untersuchung auf Unfruchtbarkeit unterziehen.
• Vorgeschichte einer signifikanten Allergie/Überempfindlichkeit gegen AZD4041 oder mit AZD4041 verwandte Produkte sowie schwere Allergien/Überempfindlichkeitsreaktionen (wie Angioödem) auf Medikamente
• Vorhandensein oder Vorgeschichte einer signifikanten Magen-Darm-, Leber- oder Nierenerkrankung oder einer anderen Erkrankung, von der bekannt ist, dass sie die Arzneimittelabsorption, -verteilung, -metabolisierung oder -ausscheidung beeinträchtigt oder bekanntermaßen unerwünschte Wirkungen verstärkt oder prädisponiert
• Vorgeschichte einer signifikanten Erkrankung, einschließlich (aber nicht unbedingt beschränkt auf) signifikante kardiovaskuläre, pulmonale, hämatologische, neurologische, psychiatrische, endokrine, immunologische oder dermatologische Erkrankungen
• Erhaltungstherapie mit einem beliebigen Medikament oder signifikanter Drogenabhängigkeit oder Alkoholmissbrauch in der Vorgeschichte (> 21 Einheiten/Woche oder > 3 Einheiten/Tag für Männer; > 14 Einheiten/Woche oder > 2 Einheiten/Tag für Frauen; übermäßiger Alkoholkonsum, akut oder chronisch)
• Vorgeschichte einer signifikanten psychiatrischen Störung gemäß den Kriterien des Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5. Ausgabe (DSM-5, American Psychiatric Association 2013), die nach Ansicht des Ermittlers die Sicherheit des Probanden beeinträchtigen oder beeinträchtigen könnte Interpretation der Studiendaten.
• Vorgeschichte einer Substanzgebrauchsstörung, außer Nikotin oder Koffein (gemäß DSM-5-Kriterien)
• Verwendung von verschreibungspflichtigen Medikamenten, einschließlich einer Hormonersatztherapie, in den 28 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments, die nach Ansicht eines Prüfarztes den Status des Teilnehmers als gesund in Frage stellen würden
• Verwendung von Johanniskraut in den 28 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments
• Positives Testergebnis für Alkohol und/oder Drogenmissbrauch beim Screening oder vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments
• Jede klinisch signifikante Krankheit, jeder medizinische/chirurgische Eingriff oder jedes Trauma innerhalb der 28 Tage vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments
• Alle abnormalen oder klinisch signifikanten Befunde in Labortestergebnissen beim Screening, die nach Ansicht eines Prüfarztes das Teilnahmerisiko des Patienten erhöhen, die vollständige Teilnahme an der Studie gefährden oder die Interpretation der Studiendaten beeinträchtigen würden
• Positive Screening-Ergebnisse für HIV-Ag/Ab-Combo-, Hepatitis-B-Oberflächenantigen- oder Hepatitis-C-Virus-Tests
• Suizidalität gemäß dem C SSRS-Fragebogen, der beim Screening verabreicht wird

• Abnormale Vitalfunktionen nach 10-minütiger Ruhe in Rückenlage, wie in der nachstehenden Liste definiert, beim Screening-Besuch/oder am Tag -2 Außerhalb des Bereichs durchgeführte Tests können nach Ermessen eines Prüfarztes einmal für jeden Besuch wiederholt werden.

  1. Systolischer Blutdruck < 90 mmHg oder > 140 mmHg
  2. Diastolischer Blutdruck < 50 mmHg oder > 90 mmHg
  3. Herzfrequenz <45 oder >85 Schläge pro Minute (bpm)
• Alle klinisch bedeutsamen Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des Ruhe-EKGs und alle klinisch bedeutsamen Anomalien im 12-Kanal-EKG, die nach Ansicht eines Prüfarztes die Interpretation von QTc-Intervalländerungen, einschließlich abnormaler ST-T-Wellen, beeinträchtigen können Morphologie, insbesondere in der im Protokoll definierten primären Ableitung oder linksventrikulären Hypertrophie beim Screening oder vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments
• Verlängertes QT-Intervall, korrigiert für HR unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) > 440 ms beim Screening oder vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments
• Verkürztes QTcF < 340 ms beim Screening oder vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments
• Bekannte Familienanamnese des Long-QT-Syndroms
• EKG-Intervall gemessen vom Beginn der P-Welle bis zum Beginn des Komplexes zwischen Q- und S-Welle (QRS-Komplex) (PR [PQ]) Intervallverkürzung < 120 ms (PR > 110 ms, aber < 120 ms ist akzeptabel, falls vorhanden kein Hinweis auf ventrikuläre Präexzitation) beim Screening oder vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments
• PR (PQ)-Intervallverlängerung (> 220 ms), anhaltender oder intermittierender zweiter (Wenckebach-Block im Schlaf ist nicht ausschließlich) oder atrioventrikulärer (AV) Block dritten Grades oder AV-Dissoziation beim Screening oder vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments
• Anhaltender oder intermittierender vollständiger Schenkelblock, unvollständiger Schenkelblock oder intraventrikuläre Leitungsverzögerung (IVCD) mit EKG-Intervall, gemessen vom Beginn des QRS-Komplexes bis zum J-Punkt (QRS) > 110 ms. Patienten mit QRS > 110 ms, aber < 115 ms sind akzeptabel, wenn beim Screening oder vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments keine Hinweise auf eine ventrikuläre Hypertrophie oder Vorerregung vorliegen
• In der 24-Stunden-Telemetrie vor der Dosisgabe das Vorhandensein von ≥ 10 ventrikulären Extrasystolen (VPCs) während 1 Stunde oder ≥ 100 VPCs während 24 Stunden Telemetrie oder jedes Auftreten von gepaarten VPC (Ventrikelpaaren) oder anderen sich wiederholenden ventrikulären Rhythmen, einschließlich nicht anhaltender oder anhaltender (> 30 Sekunden Dauer), langsamer (< 100 bpm) oder schneller (≥ 100 bpm) ventrikulärer Tachykardien.
• Impfung mit dem Impfstoff gegen die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID 19) weniger als 14 Tage vor der ersten Verabreichung der Studiendosis
• Geplante Immunisierung mit einem COVID-19-Impfstoff (erste oder zweite Dosis) während der Studie, die nach Meinung eines Prüfers möglicherweise die Teilnahme des Probanden, die Sicherheit des Probanden, die Studienergebnisse oder andere Gründe beeinträchtigen könnte
• Verwendung von verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen oralen und topischen Inhibitoren/Induktoren von CYP3A4 (einschließlich Shampoo).
• Übermäßiger Konsum von koffeinhaltigen Getränken oder Speisen (z. B. Kaffee, Tee, Schokolade), wie von einem Ermittler beurteilt
• Probanden, die zuvor AZD4041 erhalten haben
• Jede Vorgeschichte von Tuberkulose
• Beteiligung von Mitarbeitern von AstraZeneca oder des Studienzentrums oder deren nahen Verwandten
• Beurteilung durch einen Prüfer, dass der Proband nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn er laufende oder kürzlich (d. h. während des Screening-Zeitraums) geringfügige medizinische Beschwerden hat, die die Interpretation der Studiendaten beeinträchtigen könnten oder als unwahrscheinlich angesehen werden, dass sie die Studienverfahren einhalten, Einschränkungen und Anforderungen
• Vorhandensein von Zungenpiercings oder Vorgeschichte von Zungenpiercings in den letzten 90 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments
• Probanden mit medizinischen Ernährungseinschränkungen
• Subjekte, die nicht zuverlässig mit dem Ermittler kommunizieren können
• Aufnahme in eine frühere Gruppe für diese klinische Studie
• Einnahme eines Prüfpräparats (IP) innerhalb von mindestens 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten; je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments
• Spende von 50 ml oder mehr Blut in den 28 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments
• Spende von 500 ml oder mehr Blut in den 56 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments