En sikkerhedsundersøgelse af AZD4041 i sunde frivillige

Inklusionskriterier

• Udlevering af underskrevet og dateret skriftlig informeret samtykkeformular forud for eventuelle undersøgelsesspecifikke procedurer
• Erklæret villighed til at overholde alle undersøgelsesprocedurer og tilgængelighed i hele undersøgelsens varighed
• Sunde voksne mandlige eller kvindelige emner. Kvindelige forsøgspersoner skal være i ikke-fertil alder (postmenopausale og/eller kirurgisk sterile)

• Hvis kvinde, opfylder et af følgende kriterier:

  1. Fysiologisk postmenopausal status, defineret som følgende:

     1. fravær af menstruation i mindst 12 måneder efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger (uden en alternativ medicinsk tilstand) ved screening og før den første administration af studielægemidlet; og
     2. follikelstimulerende hormon (FSH) niveauer ≥ 40 mIU/ml ved screening; og
     3. skal have et negativt graviditetstestresultat ved screening og check-in. og/eller
  2. Kirurgisk steril, defineret som dem, der har haft:

hysterektomi, bilateral oophorektomi og/eller bilateral salpingektomi eller bilateral tubal ligering. Kvinder, der er kirurgisk sterile, skal fremlægge dokumentation for indgrebet ved en operationsrapport, ultralyd eller anden verificerbar dokumentation; og skal have et negativt graviditetstestresultat ved screening og check-in.

Hvis postmenopausal og har et FSH på < 40 mIU/mL, men opfylder alle andre kriterier i (1) eller (2) ovenfor samt alle de andre inklusionskriterier, skal screening af østradiolserumniveau være lig med eller under 150 pmol/L .

• Mænd, der er biologisk i stand til at blive far til børn, skal acceptere og forpligte sig til at bruge en passende form for prævention i hele behandlingsperioden og i ikke mindre end 120 dage (4 måneder) efter den sidste administration af undersøgelsesintervention. En mandlig person anses for at være i stand til at blive far til børn, selvom hans seksuelle partner er steril eller bruger prævention.
• Mænd, der er biologisk i stand til at blive far til børn, skal også acceptere at afstå fra sæddonation i hele behandlingsperioden og i mindst 90 dage efter den sidste administration af undersøgelsesintervention.
• Er mindst 18 år, men ikke ældre end 55 år på randomiseringsdagen
• Body mass index (BMI) inden for 18,0 kg/m2 til 30,0 kg/m2, inklusive
• Kropsvægt inden for 50 kg til 100 kg, inklusive
• Ikke- eller tidligere ryger (En tidligere ryger er defineret som en person, der helt stoppede med at bruge nikotinprodukter i mindst 180 dage før den første indgivelse af lægemiddel i undersøgelsen)
• Har ingen klinisk signifikante sygdomme indfanget i sygehistorien eller bevis for klinisk signifikante fund på den fysiske eller neurologiske undersøgelse (inklusive vitale tegn) og/eller EKG og/eller sikkerhedslaboratorietest, som bestemt af en investigator
• Egnede vener til kanylering eller gentagen venepunktur Eksklusionskriterier
• Kvinde, der ammer
• Kvinde, der er gravid i henhold til graviditetstesten ved screening eller før den første indgift af studiemedicin
• Mandlige forsøgspersoner med en historie med oligospermi eller azoospermi eller enhver anden lidelse i det reproduktive system
• Mandlige forsøgspersoner, der er under behandling eller evaluering for infertilitet.
• Anamnese med betydelig allergi/overfølsomhed over for AZD4041 eller produkter relateret til AZD4041 samt alvorlige allergi/overfølsomhedsreaktioner (som angioødem) over for medicin
• Tilstedeværelse eller historie med betydelig gastrointestinal-, lever- eller nyresygdom eller enhver anden tilstand, der vides at interferere med lægemiddelabsorption, distribution, metabolisme eller udskillelse, eller som vides at forstærke eller disponere for uønskede virkninger
• Anamnese med enhver signifikant sygdom, herunder [men ikke nødvendigvis begrænset til] signifikant kardiovaskulær, pulmonal, hæmatologisk, neurologisk, psykiatrisk, endokrin, immunologisk eller dermatologisk sygdom
• Vedligeholdelsesterapi med ethvert stof eller betydelig historie med stofafhængighed eller alkoholmisbrug (> 21 enheder/uge eller > 3 enheder/dag for mænd; > 14 enheder/uge eller > 2 enheder/dag for kvinder; indtagelse af overdreven alkohol, akut eller kronisk)
• Anamnese med enhver signifikant psykiatrisk lidelse i henhold til kriterierne i Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5. udgave (DSM-5, American Psychiatric Association 2013), som efter efterforskerens mening kunne være skadelig for forsøgspersonens sikkerhed eller kunne kompromittere undersøgelse af datafortolkning.
• Anamnese med misbrugsforstyrrelser, bortset fra nikotin eller koffein (i henhold til DSM-5-kriterierne)
• Brug af enhver receptpligtig medicin, herunder hormonsubstitutionsterapi i de 28 dage forud for den første indgivelse af studielægemiddel, som efter en efterforskers mening ville sætte spørgsmålstegn ved deltagerens status som rask
• Brug af perikon i de 28 dage forud for den første indgivelse af studielægemiddel
• Positivt testresultat for alkohol og/eller misbrug af stoffer ved screening eller før den første administration af studiemedicin
• Enhver klinisk signifikant sygdom, medicinsk/kirurgisk indgreb eller traume inden for de 28 dage forud for den første administration af studielægemidlet
• Ethvert unormalt eller klinisk signifikant fund i laboratorietestresultater ved screening, der efter en efterforskers mening ville øge forsøgspersonens risiko for deltagelse, bringe fuldstændig deltagelse i undersøgelsen i fare eller kompromittere fortolkning af undersøgelsesdata
• Positive screeningsresultater for HIV Ag/Ab combo, hepatitis B overfladeantigen eller hepatitis C virus tests
• Viser selvmordstendens i henhold til C SSRS-spørgeskemaet administreret ved screening

• Eventuelle unormale vitale tegn, efter 10 minutters liggende hvile, som defineret i listen nedenfor, ved screeningsbesøget/eller Dag -2 uden for rækkevidde-tests kan gentages én gang for hvert besøg efter en investigators skøn.

  1. Systolisk BP < 90 mmHg eller >140 mmHg
  2. Diastolisk BP < 50 mmHg eller > 90 mmHg
  3. Puls <45 eller >85 slag i minuttet (bpm)
• Alle klinisk vigtige abnormiteter i hvile-EKG'ets rytme, overledning eller morfologi og alle klinisk vigtige abnormiteter i 12-aflednings-EKG'et, som efter en efterforskers mening kan interferere med fortolkningen af ​​QTc-intervalændringer, herunder unormal ST-T-bølge morfologi, især i den protokoldefinerede primære ledning eller venstre ventrikelhypertrofi ved screening eller før den første undersøgelseslægemiddeladministration
• Forlænget QT-interval korrigeret for HR ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) > 440 ms ved screening eller før den første administration af studielægemidlet
• Forkortet QTcF < 340 ms ved screening eller før indgivelse af første studielægemiddel
• Kendt familiehistorie med lang QT-syndrom
• EKG-interval målt fra begyndelsen af ​​P-bølgen til begyndelsen af ​​komplekset mellem Q- og S-bølger (QRS-kompleks) (PR [PQ]) intervalforkortning < 120 ms (PR > 110 ms, men < 120 ms er acceptabelt, hvis der er ingen tegn på ventrikulær præexcitation) ved screening eller før den første administration af studielægemidlet
• PR (PQ) intervalforlængelse (> 220 ms), vedvarende eller intermitterende anden (Wenckebach blokering under søvn er ikke udelukkende) eller tredje grads atrioventrikulær (AV) blokering eller AV dissociation ved screening eller før den første undersøgelses lægemiddeladministration
• Vedvarende eller intermitterende komplet bundtgrenblok, ufuldstændig bundtgrenblok eller intraventrikulær ledningsforsinkelse (IVCD) med EKG-interval målt fra begyndelsen af ​​QRS-komplekset til J-punktet (QRS) > 110 ms. Forsøgspersoner med QRS > 110 ms, men < 115 ms, er acceptable, hvis der ikke er tegn på ventrikulær hypertrofi eller præexcitation ved screening eller før den første administration af undersøgelseslægemidlet
• I 24-timers telemetri før dosis, tilstedeværelse af ≥ 10 ventrikulære præmature kontraktioner (VPC'er) i løbet af 1 time eller ≥ 100 VPC'er i løbet af 24-timers telemetri, eller enhver forekomst af parret VPC (ventrikulære koblinger) eller andre gentagne ventrikulære rytmer, inklusive ikke-vedvarende eller vedvarende (> 30 sekunders varighed), langsomme (< 100 bpm) eller hurtige (≥ 100 bpm) ventrikulære takykardier.
• Vaccination med coronavirus sygdom 2019 (COVID 19) vaccine mindre end 14 dage før første undersøgelsesdosis administration
• Planlagt immunisering med en COVID-19-vaccine (første eller anden dosis) under undersøgelsen, som efter en efterforskers mening potentielt kunne forstyrre forsøgspersonens deltagelse, forsøgspersonens sikkerhed, undersøgelsesresultater eller enhver anden årsag
• Brug af ordinerede eller ikke-ordinerede orale og topiske hæmmere/inducere af CYP3A4 (inklusive shampoo).
• Overdreven indtagelse af koffeinholdige drikkevarer eller mad (f.eks. kaffe, te, chokolade) som vurderet af en efterforsker
• Forsøgspersoner, der tidligere har modtaget AZD4041
• Enhver historie med tuberkulose
• Inddragelse af enhver AstraZeneca- eller studiestedsmedarbejder eller deres nære slægtninge
• Bedømmelse fra en efterforsker om, at forsøgspersonen ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis de har nogle igangværende eller nylige (dvs. i løbet af screeningsperioden) mindre medicinske klager, der kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesdata eller anses for usandsynligt at overholde undersøgelsesprocedurerne, begrænsninger og krav
• Tilstedeværelse af nogen form for tungepiercing eller historie med nogen form for tungepiercing inden for de sidste 90 dage forud for den første administration af studielægemidlet
• Forsøgspersoner, der har medicinske kostrestriktioner
• Forsøgspersoner, der ikke kan kommunikere pålideligt med efterforskeren
• Inkludering i en tidligere gruppe for denne kliniske undersøgelse
• Indtagelse af et forsøgsprodukt (IP) inden for mindst 28 dage eller 5 halveringstider; alt efter hvad der er længst, før den første indgivelse af studielægemiddel
• Donation af 50 ml eller mere blod i de 28 dage forud for den første administration af studielægemidlet
• Donation af 500 ml eller mere blod i de 56 dage forud for den første administration af studielægemidlet