Een veiligheidsstudie van AZD4041 bij gezonde vrijwilligers

Inclusiecriteria

• Verstrekking van ondertekend en gedateerd schriftelijk toestemmingsformulier voorafgaand aan studiespecifieke procedures
• Verklaarde bereidheid om te voldoen aan alle onderzoeksprocedures en beschikbaarheid voor de duur van het onderzoek
• Gezonde volwassen mannelijke of vrouwelijke proefpersonen. Vrouwelijke proefpersonen moeten niet vruchtbaar zijn (postmenopauzaal en/of chirurgisch steriel)

• Indien vrouwelijk, voldoet aan een van de volgende criteria:

  1. Fysiologische postmenopauzale status, gedefinieerd als volgt:

     1. afwezigheid van menstruatie gedurende ten minste 12 maanden na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen (zonder een alternatieve medische aandoening) bij de screening en voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel; en
     2. follikelstimulerend hormoon (FSH) niveaus ≥ 40 mIE/ml bij screening; en
     3. moet een negatief resultaat van de zwangerschapstest hebben bij de screening en het inchecken. en/of
  2. Chirurgisch steriel, gedefinieerd als degenen die hebben gehad:

hysterectomie, bilaterale ovariëctomie en/of bilaterale salpingectomie, of bilaterale tubaligatie. Vrouwen die chirurgisch steriel zijn, moeten de procedure documenteren door middel van een operatieverslag, echografie of andere verifieerbare documentatie; en moet een negatief resultaat van de zwangerschapstest hebben bij de screening en het inchecken.

Als u postmenopauzaal bent en een FSH heeft van < 40 mIE/ml, maar voldoet aan alle andere criteria in (1) of (2) hierboven, evenals aan alle andere inclusiecriteria, moet de screeningserumspiegel voor oestradiol gelijk zijn aan of lager zijn dan 150 pmol/L .

• Mannen die biologisch in staat zijn om kinderen te verwekken, moeten ermee instemmen en zich ertoe verbinden een adequate vorm van anticonceptie te gebruiken voor de duur van de behandelingsperiode en gedurende niet minder dan 120 dagen (4 maanden) na de laatste toediening van de onderzoeksinterventie. Een mannelijke proefpersoon wordt in staat geacht kinderen te verwekken, zelfs als zijn seksuele partner onvruchtbaar is of voorbehoedsmiddelen gebruikt.
• Mannen die biologisch in staat zijn om kinderen te verwekken, moeten er ook mee instemmen af ​​te zien van spermadonatie voor de duur van de behandelingsperiode en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste toediening van de onderzoeksinterventie.
• Ten minste 18 jaar oud maar niet ouder dan 55 jaar op de dag van randomisatie
• Body mass index (BMI) binnen 18,0 kg/m2 tot en met 30,0 kg/m2
• Lichaamsgewicht van 50 kg tot en met 100 kg
• Niet- of ex-roker (Een ex-roker wordt gedefinieerd als iemand die volledig is gestopt met het gebruik van nicotineproducten gedurende ten minste 180 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel)
• Geen klinisch significante ziekten hebben vastgelegd in de medische geschiedenis of bewijs van klinisch significante bevindingen bij lichamelijk of neurologisch onderzoek (inclusief vitale functies) en/of ECG en/of veiligheidslaboratoriumtests, zoals bepaald door een onderzoeker
• Geschikte aders voor canulatie of herhaalde venapunctie Uitsluitingscriteria
• Vrouw die borstvoeding geeft
• Vrouw die zwanger is volgens de zwangerschapstest bij de screening of voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
• Mannelijke proefpersonen met een voorgeschiedenis van oligospermie of azoöspermie of een andere aandoening van het voortplantingssysteem
• Mannelijke proefpersonen die een behandeling of evaluatie ondergaan voor onvruchtbaarheid.
• Voorgeschiedenis van significante allergie/overgevoeligheid voor AZD4041 of producten gerelateerd aan AZD4041, evenals ernstige allergie-/overgevoeligheidsreacties (zoals angio-oedeem) op geneesmiddelen
• Aanwezigheid of geschiedenis van significante gastro-intestinale, lever- of nierziekte, of enige andere aandoening waarvan bekend is dat deze de absorptie, distributie, metabolisme of excretie van geneesmiddelen verstoort, of waarvan bekend is dat deze ongewenste effecten versterken of predisponeren
• Geschiedenis van een significante ziekte, inclusief [maar niet noodzakelijkerwijs beperkt tot] significante cardiovasculaire, pulmonale, hematologische, neurologische, psychiatrische, endocriene, immunologische of dermatologische ziekte
• Onderhoudstherapie met een drug of een significante voorgeschiedenis van drugsverslaving of alcoholmisbruik (> 21 eenheden/week of > 3 eenheden/dag voor mannen; > 14 eenheden/week of > 2 eenheden/dag voor vrouwen; inname van overmatig alcoholgebruik, acuut of chronisch)
• Geschiedenis van een significante psychiatrische stoornis volgens de criteria van de Diagnostic and Statistical manual of Mental Disorders, 5th Edition (DSM-5, American Psychiatric Association 2013) die naar de mening van de onderzoeker schadelijk zou kunnen zijn voor de veiligheid van de proefpersoon of die in gevaar kan brengen interpretatie van gegevens bestuderen.
• Geschiedenis van een stoornis in het gebruik van middelen, anders dan nicotine of cafeïne (volgens DSM-5-criteria)
• Gebruik van geneesmiddelen op recept, inclusief hormoonvervangingstherapie in de 28 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, dat naar de mening van een onderzoeker de status van de deelnemer als gezond in twijfel zou trekken
• Gebruik van sint-janskruid in de 28 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
• Positief testresultaat voor misbruik van alcohol en/of drugs bij de screening of voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
• Elke klinisch significante ziekte, medische/chirurgische ingreep of trauma binnen de 28 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
• Alle abnormale of klinisch significante bevindingen in laboratoriumtestresultaten bij screening die, naar de mening van een onderzoeker, het risico van deelname van de proefpersoon zouden vergroten, volledige deelname aan het onderzoek in gevaar zouden brengen of de interpretatie van onderzoeksgegevens in gevaar zouden brengen
• Positieve screeningresultaten voor HIV Ag/Ab combo-, hepatitis B-oppervlakteantigeen- of hepatitis C-virustests
• Suïcidale neigingen vertonen volgens de C SSRS-vragenlijst die bij de screening is afgenomen

• Alle abnormale vitale functies, na 10 minuten rugligging, zoals gedefinieerd in de onderstaande lijst, tijdens het screeningsbezoek/of dag -2 buiten bereik-testen kunnen eenmaal voor elk bezoek worden herhaald naar goeddunken van een onderzoeker.

  1. Systolische bloeddruk < 90 mmHg of >140 mmHg
  2. Diastolische bloeddruk < 50 mmHg of > 90 mmHg
  3. Hartslag <45 of >85 slagen per minuut (bpm)
• Alle klinisch belangrijke afwijkingen in ritme, geleiding of morfologie van het rust-ECG en alle klinisch belangrijke afwijkingen in het 12-afleidingen ECG die, naar de mening van een onderzoeker, de interpretatie van QTc-intervalveranderingen kunnen verstoren, waaronder abnormale ST-T-golf morfologie, met name in de door het protocol gedefinieerde primaire lead of linkerventrikelhypertrofie bij screening of voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
• Verlengd QT-interval gecorrigeerd voor HR met behulp van Fridericia's formule (QTcF) > 440 ms bij screening of voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
• Verkorte QTcF < 340 ms bij screening of voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
• Bekende familiegeschiedenis van lang QT-syndroom
• ECG-interval gemeten vanaf het begin van de P-golf tot het begin van het complex tussen Q- en S-golven (QRS-complex) (PR [PQ]) intervalverkorting < 120 ms (PR > 110 ms maar < 120 ms is acceptabel als er geen bewijs van ventriculaire pre-excitatie) bij de screening of voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
• PR (PQ) intervalverlenging (> 220 ms), aanhoudende of intermitterende tweede (Wenckebach-blok tijdens slaap is niet exclusief), of derdegraads atrioventriculair (AV) blok, of AV-dissociatie bij screening of voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
• Aanhoudend of intermitterend volledig bundeltakblok, onvolledig bundeltakblok of intraventriculaire geleidingsvertraging (IVCD) met ECG-interval gemeten vanaf het begin van het QRS-complex tot het J-punt (QRS) > 110 ms. Proefpersonen met QRS > 110 ms maar < 115 ms zijn acceptabel als er geen bewijs is van ventriculaire hypertrofie of pre-excitatie bij de screening of voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
• In de pre-dosis 24-uurs telemetrie, aanwezigheid van ≥ 10 ventriculaire premature contracties (VPC's) gedurende 1 uur, of ≥ 100 VPC's gedurende 24 uur telemetrie, of het optreden van gepaarde VPC (ventriculaire coupletten) of andere zich herhalende ventriculaire ritmen, inclusief niet-aanhoudende of aanhoudende (> 30 seconden duur), langzame (< 100 bpm) of snelle (≥ 100 bpm) ventriculaire tachycardieën.
• Vaccinatie met het vaccin tegen de ziekte van Coronavirus 2019 (COVID 19) minder dan 14 dagen voorafgaand aan de toediening van de eerste onderzoeksdosis
• Geplande immunisatie met een COVID-19-vaccin (eerste of tweede dosis) tijdens het onderzoek dat, naar de mening van een onderzoeker, mogelijk de deelname van de proefpersoon, de veiligheid van de proefpersoon, de onderzoeksresultaten of enige andere reden zou kunnen verstoren
• Gebruik van voorgeschreven of niet-voorgeschreven orale en lokale remmers/inductoren van CYP3A4 (inclusief shampoo).
• Overmatige inname van cafeïnehoudende dranken of voedsel (bijv. koffie, thee, chocola) zoals beoordeeld door een onderzoeker
• Onderwerpen die eerder AZD4041 hebben ontvangen
• Elke voorgeschiedenis van tuberculose
• Betrokkenheid van een medewerker van AstraZeneca of een studielocatie of hun naaste familieleden
• Oordeel door een onderzoeker dat de proefpersoon niet aan het onderzoek mag deelnemen als hij lopende of recente (d.w.z. tijdens de screeningperiode) kleine medische klachten heeft die de interpretatie van de onderzoeksgegevens kunnen verstoren of waarvan wordt aangenomen dat deze niet voldoen aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en eisen
• Aanwezigheid van tongpiercings of voorgeschiedenis van tongpiercings in de laatste 90 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
• Proefpersonen met medische dieetbeperkingen
• Onderwerpen die niet betrouwbaar kunnen communiceren met de onderzoeker
• Opname in een eerdere groep voor deze klinische studie
• Inname van een onderzoeksproduct (IP) binnen ten minste 28 dagen of 5 halfwaardetijden; welke langer is, voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
• Donatie van 50 ml of meer bloed in de 28 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
• Donatie van 500 ml of meer bloed in de 56 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel