Un estudio de seguridad de AZD4041 en voluntarios sanos

Criterios de inclusión

• Entrega de un formulario de consentimiento informado por escrito firmado y fechado antes de cualquier procedimiento específico del estudio
• Voluntad declarada de cumplir con todos los procedimientos del estudio y disponibilidad durante la duración del estudio.
• Sujetos masculinos o femeninos adultos sanos. Las mujeres deben estar en edad fértil (posmenopáusicas y/o estériles quirúrgicamente)

• Si es mujer, cumple con uno de los siguientes criterios:

  1. Estado posmenopáusico fisiológico, definido como el siguiente:

     1. ausencia de menstruación durante al menos 12 meses después del cese de todos los tratamientos hormonales exógenos (sin una afección médica alternativa) en la selección y antes de la primera administración del fármaco del estudio; y
     2. niveles de hormona estimulante del folículo (FSH) ≥ 40 mIU/mL en la selección; y
     3. debe tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en la selección y el registro. y/o
  2. Estériles quirúrgicas, definidas como aquellas que han tenido:

histerectomía, ooforectomía bilateral y/o salpingectomía bilateral, o ligadura de trompas bilateral. Las mujeres estériles quirúrgicamente deben proporcionar documentación del procedimiento mediante un informe operativo, ultrasonido u otra documentación verificable; y debe tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en la selección y el registro.

Si es posmenopáusica y tiene una FSH de < 40 mIU/mL, pero cumple con todos los demás criterios en (1) o (2) anteriores, así como con todos los demás criterios de inclusión, el nivel sérico de estradiol de detección debe ser igual o inferior a 150 pmol/L .

• Los hombres biológicamente capaces de engendrar hijos deben aceptar y comprometerse a usar un método anticonceptivo adecuado durante el período de tratamiento y durante no menos de 120 días (4 meses) después de la última administración de la intervención del estudio. Se considera que un sujeto masculino es capaz de engendrar hijos incluso si su pareja sexual es estéril o usa anticonceptivos.
• Los hombres biológicamente capaces de engendrar hijos también deben aceptar abstenerse de donar esperma durante el período de tratamiento y durante al menos 90 días después de la última administración de la intervención del estudio.
• Tener al menos 18 años pero no más de 55 años el día de la aleatorización
• Índice de masa corporal (IMC) entre 18,0 kg/m2 y 30,0 kg/m2, inclusive
• Peso corporal de 50 kg a 100 kg, inclusive
• No fumador o exfumador (un exfumador se define como alguien que dejó de usar productos de nicotina por completo durante al menos 180 días antes de la primera administración del fármaco del estudio)
• No tener enfermedades clínicamente significativas capturadas en el historial médico o evidencia de hallazgos clínicamente significativos en el examen físico o neurológico (incluidos los signos vitales) y/o ECG y/o pruebas de laboratorio de seguridad, según lo determine un investigador.
• Venas adecuadas para canulación o venopunción repetida Criterios de exclusión
• Hembra que está lactando
• Mujer que está embarazada de acuerdo con la prueba de embarazo en la selección o antes de la primera administración del fármaco del estudio
• Sujetos masculinos con antecedentes de oligospermia o azoospermia o cualquier otro trastorno del sistema reproductivo
• Sujetos masculinos que están en tratamiento o evaluación por infertilidad.
• Antecedentes de alergia/hipersensibilidad significativa a AZD4041 o productos relacionados con AZD4041, así como reacciones de alergia/hipersensibilidad graves (como angioedema) a cualquier medicamento
• Presencia o antecedentes de enfermedades gastrointestinales, hepáticas o renales significativas, o cualquier otra afección que interfiera con la absorción, distribución, metabolismo o excreción del fármaco, o que potencie o predisponga a efectos no deseados
• Antecedentes de cualquier enfermedad significativa, incluidas [pero no necesariamente limitadas a] enfermedades cardiovasculares, pulmonares, hematológicas, neurológicas, psiquiátricas, endocrinas, inmunológicas o dermatológicas significativas
• Terapia de mantenimiento con cualquier fármaco o antecedentes significativos de drogodependencia o abuso de alcohol (> 21 unidades/semana o > 3 unidades/día para hombres; > 14 unidades/semana o > 2 unidades/día para mujeres; ingesta excesiva de alcohol, aguda o crónico)
• Historial de cualquier trastorno psiquiátrico significativo según los criterios del manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, 5ª Edición (DSM-5, Asociación Americana de Psiquiatría 2013) que, a juicio del Investigador, pudiera ser perjudicial para la seguridad del sujeto o pudiera comprometer interpretación de los datos del estudio.
• Antecedentes de trastorno por consumo de sustancias, distintas de la nicotina o la cafeína (según los criterios del DSM-5)
• Uso de cualquier medicamento recetado, incluida la terapia de reemplazo hormonal en los 28 días anteriores a la primera administración del medicamento del estudio, que en opinión de un investigador pondría en duda el estado saludable del participante.
• Uso de hierba de San Juan en los 28 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio
• Resultado positivo de la prueba de alcohol y/o drogas de abuso en la selección o antes de la primera administración del fármaco del estudio
• Cualquier enfermedad clínicamente significativa, procedimiento médico/quirúrgico o trauma dentro de los 28 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.
• Cualquier hallazgo anormal o clínicamente significativo en los resultados de las pruebas de laboratorio en la selección que, en opinión de un investigador, aumentaría el riesgo de participación del sujeto, pondría en peligro la participación completa en el estudio o comprometería la interpretación de los datos del estudio.
• Resultados de detección positivos para la combinación de Ag/Ab del VIH, antígeno de superficie de la hepatitis B o pruebas del virus de la hepatitis C
• Mostrar tendencia suicida según el cuestionario C SSRS administrado en el Screening

• Cualquier signo vital anormal, después de 10 minutos de reposo en decúbito supino, como se define en la lista a continuación, en la visita de selección o en el día -2 Las pruebas fuera de rango pueden repetirse una vez para cada visita a discreción de un investigador.

  1. PA sistólica < 90 mmHg o >140 mmHg
  2. PA diastólica < 50 mmHg o > 90 mmHg
  3. Frecuencia cardíaca <45 o >85 latidos por minuto (lpm)
• Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo y cualquier anomalía clínicamente importante en el ECG de 12 derivaciones que, en opinión de un investigador, pueda interferir con la interpretación de los cambios en el intervalo QTc, incluida la onda ST-T anormal morfología, particularmente en el cable primario definido por el protocolo o en la hipertrofia ventricular izquierda en la selección o antes de la primera administración del fármaco del estudio
• Intervalo QT prolongado corregido para FC utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) > 440 ms en la selección o antes de la primera administración del fármaco del estudio
• QTcF acortado < 340 ms en la selección o antes de la primera administración del fármaco del estudio
• Antecedentes familiares conocidos de síndrome de QT largo
• Intervalo de ECG medido desde el inicio de la onda P hasta el inicio del complejo entre las ondas Q y S (complejo QRS) (PR [PQ]) acortamiento del intervalo < 120 ms (PR > 110 ms pero < 120 ms es aceptable si hay sin evidencia de preexcitación ventricular) en la selección o antes de la primera administración del fármaco del estudio
• Prolongación del intervalo PR (PQ) (> 220 ms), segundo bloqueo persistente o intermitente (el bloqueo de Wenckebach durante el sueño no es exclusivo), o bloqueo auriculoventricular (AV) de tercer grado, o disociación AV en la selección o antes de la primera administración del fármaco del estudio
• Bloqueo completo de rama persistente o intermitente, bloqueo incompleto de rama del haz de His o retraso de la conducción intraventricular (IVCD) con intervalo de ECG medido desde el inicio del complejo QRS hasta el punto J (QRS) > 110 ms. Los sujetos con QRS > 110 ms pero < 115 ms son aceptables si no hay evidencia de hipertrofia ventricular o preexcitación en la selección o antes de la primera administración del fármaco del estudio.
• En la telemetría de 24 horas previa a la dosis, presencia de ≥ 10 contracciones ventriculares prematuras (VPC) durante 1 hora, o ≥ 100 VPC durante 24 horas de telemetría, o cualquier aparición de VPC emparejadas (pares ventriculares) u otros ritmos ventriculares repetitivos, incluyendo taquicardias ventriculares no sostenidas o sostenidas (> 30 segundos de duración), lentas (< 100 lpm) o rápidas (≥ 100 lpm).
• Vacunación con la vacuna contra la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) menos de 14 días antes de la administración de la primera dosis del estudio
• Inmunización programada con una vacuna COVID-19 (primera o segunda dosis) durante el estudio que, en opinión de un investigador, podría interferir potencialmente con la participación del sujeto, la seguridad del sujeto, los resultados del estudio o cualquier otra razón
• Uso de inhibidores/inductores orales y tópicos recetados o no recetados de CYP3A4 (incluido el champú).
• Ingesta excesiva de bebidas o alimentos que contienen cafeína (p. ej., café, té, chocolate) a juicio de un investigador
• Sujetos que han recibido previamente AZD4041
• Cualquier antecedente de tuberculosis
• Participación de cualquier empleado de AstraZeneca o del sitio de estudio o sus familiares cercanos
• El juicio de un investigador de que el sujeto no debe participar en el estudio si tiene alguna queja médica menor en curso o reciente (es decir, durante el período de selección) que pueda interferir con la interpretación de los datos del estudio o que se considere poco probable que cumpla con los procedimientos del estudio, restricciones y requisitos
• Presencia de perforaciones en la lengua o antecedentes de perforaciones en la lengua en los últimos 90 días antes de la primera administración del fármaco del estudio
• Sujetos que tienen restricciones dietéticas médicas
• Sujetos que no pueden comunicarse de manera confiable con el Investigador
• Inclusión en un grupo previo para este estudio clínico
• Ingesta de un producto en investigación (PI) dentro de al menos 28 días o 5 vidas medias; lo que sea más largo, antes de la primera administración del fármaco del estudio
• Donación de 50 ml o más de sangre en los 28 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio
• Donación de 500 ml o más de sangre en los 56 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio