Neratinib 和 Capmatinib 组合（Ib/II 期）用于通过 CELsignia 信号分析测试测量的 HER 家族和 c-Met 通路活性异常的转移性乳腺癌和炎性乳腺癌患者

纳入标准

1. 签署知情同意书（ICF）并遵守研究方案的要求
2. 年龄 18 岁
3. ECOG 体能状态 0-1

4. 根据国际共识标准确诊转移性乳腺癌或炎性乳腺癌30：

   • 起病：快速起病的乳房红斑、水肿和/或橙色皮疹，和/或乳房发热，有或没有潜在的乳房肿块
   • 持续时间：此类发现的历史不超过 6 个月
   • 范围：红斑至少占据整个乳房的 1/3
   • 病理：浸润癌病理证实
5. 患有转移性或复发性 IBC 的患者，其不适于通过可用的局部和全身疗法进行治愈性治疗，或在接受 1-6 线转移性疾病治疗后且在研究治疗开始前至少 2 周的清除期后发生转移性非 IBC。
6. 对于 Ib 期，任何 ER、PR 和 HER2 状态，对于第 2 期，根据 ASCO/CAP 指南，HER2 阴性以及任何 ER 和 PR 状态。
7. 仅针对 II 期，根据实体瘤反应评估标准 (RECIST, v1.1)（局部或远处）患有可测量疾病的患者，并且至少有一处转移性病灶可进行活检（核心或穿孔）
8. 通过 MUGA 扫描或超声心动图测量的左心室射血分数 ≥ 50%。
9. 基于 CELsignia MP 测试结果的异常 HER 家族和 c-Met 信号活动（仅适用于 II 期患者）。

10. 参与者必须具有足够的器官功能，包括在筛选访问时的以下实验室值。 筛查必须在研究药物首次给药前 28 天内进行。 必须在研究药物首次给药前 14 天内抽取血液学和血清化学筛查样本

    • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1.5 x 10^9/L，无生长因子支持 血小板 (PLT) >= 75 x 10^9/L
    • 血红蛋白 (Hgb) >= 9 g/dL ( 计算的肌酐清除率（使用 Cockcroft-Gault 公式） >= 45 mL/min
    • 总胆红素 (TBIL) =< ULN（正常上限），但以下情况除外：患有已知吉尔伯特病且血清胆红素水平 =< 3 x ULN 的患者可以入组天冬氨酸转氨酶 (AST) =< 3 x ULN，除了患有肝转移的参与者，只有在 AST =< 5 x ULN 时才可以包括在内
    • 丙氨酸转氨酶 (ALT) =< 3 x ULN，但有肝转移的参与者除外，如果 ALT =< 5 x ULN 碱性磷酸酶 (ALP) =< 5.0 x ULN，则参与者除外
    • 无症状血清淀粉酶 =< 2 级。必须确认研究开始时血清淀粉酶为 1 级或 2 级的参与者没有提示胰腺炎或胰腺损伤的体征和/或症状（例如 P-淀粉酶升高、影像学检查结果异常）胰腺等）血清脂肪酶 =< ULN
11. 愿意并能够遵守预定的就诊、治疗计划和实验室检查

排除标准：

1. 研究治疗开始后 2 周内同时接受抗癌治疗；除了：
2. 不稳定和有症状的脑转移（稳定的疾病定义为放射治疗完成后 4 周和皮质类固醇停止后 2 周的 CNS 影像学研究）

3. 先前抗癌治疗的不良事件尚未解决至 1 级（CTCAE v 5.0），但脱发、白斑、疼痛、便秘、腹泻或疲劳（如果这些症状在筛选基线期间存在）除外。

   一世。先前治疗引起的 3 级或以上神经病变，尽管提供最佳支持治疗但仍未缓解至 2 级或以下

4. 已知有临床意义的肝病，包括活动性病毒性肝炎、酒精性肝炎或其他肝炎；肝硬化
5. 过去 12 个月内基础疾病的急性恶化（需要补骨脂素加紫外线 A 辐射 [PUVA]、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服神经钙蛋白抑制剂；高效或口服类固醇）
6. 已知感染 HIV 的患者：1) CD4+ 计数
7. 了解活动性乙型肝炎（慢性或急性）或丙型肝炎感染：
8. 研究治疗前 4 周内发生严重感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症或严重肺炎住院
9. 根据治疗医师和 PI 判断，研究治疗前 2 周内出现感染体征或症状。

10. 研究治疗前 5 天内同时口服或静脉注射抗生素

    * 接受预防性抗生素（例如，用于预防尿路感染或慢性阻塞性肺病）的患者是允许的并且符合条件，只要抗生素不被研究药物禁用（见表 8 和 10）。

11. 研究治疗前 28 天内进行过大手术或预计在研究过程中需要大手术
12. 间质性肺病或间质性肺炎的存在或病史，包括有临床意义的放射性肺炎（即影响日常生活活动或需要治疗干预）。
13. 长 QT 综合征、特发性猝死家族史或先天性长 QT 综合征

14. 有临床意义的、不受控制的心脏病。

    • 筛查前 6 个月内出现不稳定型心绞痛
    • 筛选前 6 个月内发生过心肌梗塞
    • 充血性心力衰竭病史（纽约心脏协会功能分类 III-IV）
    • 未控制的高血压定义为收缩压 (SBP) ≥ 160 mm Hg 和/或舒张压 (DBP) ≥ 100 mm Hg，有或没有抗高血压药物。 筛选前允许开始或调整抗高血压药物
    • 室性心律失常
    • 药物不能控制的室上性和结性心律失常
    • 药物不能控制的其他心律失常
    • QTcF（通过 Fridericia 公式校正的 QT 间期）≥ 470 ms 在筛查心电图上（作为一式三份心电图的平均值）
15. 在开始研究治疗之前 4 周内（脑转移瘤切除术为 2 周）内进行过大手术（例如，胸腔内、腹腔内或盆腔内）或尚未从此类手术的副作用中恢复的人。
16. 由于 GI 功能受损或 GI 疾病（例如溃疡性疾病、不受控制的恶心、呕吐、腹泻或吸收不良综合征）而无法吞咽或吸收研究药物
17. 接受任何酶诱导抗惊厥药治疗的参与者在首次服用卡马替尼前至少 1 周以及在研究期间不能停药。
18. 研究者认为可能增加参与研究相关风险或可能干扰研究结果解释的其他严重、急性或慢性医学或精神病状况、药物滥用或实验室异常
19. 孕妇或哺乳期妇女

20. 有生育能力的女性，定义为所有生理上能够怀孕的女性，除非她们在给药期间和停止治疗后一个月内使用高效避孕方法。 高效的避孕方法包括：

    • 完全禁欲（当这符合受试者的首选和通常的生活方式时。 定期禁欲（例如日历、排卵、症状体温、排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法
    • 女性绝育（在接受研究治疗前至少六周进行过双侧卵巢切除术，伴或不伴子宫切除术）全子宫切除术或输卵管结扎术。 如果仅进行卵巢切除术，仅当妇女的生育状况已通过后续激素水平评估得到确认时
    • 男性绝育（筛选前至少 6 个月）。 对于研究中的女性受试者，输精管切除术的男性伴侣应该是该受试者的唯一伴侣
    • 使用注射或植入激素避孕方法或放置宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)，或具有相当功效（失败率）的其他形式的激素避孕
21. 性活跃的男性将不符合资格，除非他们在服用药物时性交时使用避孕套，并且在停止治疗后 3 个月内使用避孕套，并且在此期间不应成为孩子的父亲。 所有性活跃的男性都需要使用安全套，以防止他们成为孩子的父亲，并防止通过精液向伴侣提供研究治疗药物。 此外，男性参与者不得在上述指定时间段内捐献精子
22. 接受以下药物治疗的参与者在研究治疗开始前至少 1 周和研究期间不能停药：