Combinatie van neratinib en capmatinib (fase Ib/II) bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker en inflammatoire borstkanker met abnormale HER-familie en c-Met-pathway-activiteit, zoals gemeten met de CELsignia-signaleringsanalysetest

Inclusiecriteria

1. Ondertekend Informed Consent Form (ICF) en voldoe aan de vereisten van het onderzoeksprotocol
2. Leeftijd 18 jaar
3. ECOG-prestatiestatus 0-1

4. Bevestigde diagnose van uitgezaaide borstkanker of inflammatoire borstkanker volgens internationale consensuscriteria30:

   • Onset: Snel begin van borsterytheem, oedeem en/of peau d'orange, en/of warme borsten, met of zonder een onderliggende borstmassa
   • Duur: Geschiedenis van dergelijke bevindingen niet meer dan 6 maanden
   • Omvang: erytheem dat ten minste 1/3 van de hele borst beslaat
   • Pathologie: Pathologische bevestiging van invasief carcinoom
5. Patiënten met gemetastaseerde of recidiverende IBC die niet vatbaar zijn voor curatieve behandeling met beschikbare lokale en systemische therapie of gemetastaseerde niet-IBC na 1-6 therapielijnen voor gemetastaseerde ziekte met een wash-outperiode van ten minste 2 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling.
6. Voor fase Ib, elke ER-, PR- en HER2-status, voor fase 2, HER2-negatief volgens ASCO/CAP-richtlijnen en elke ER- en PR-status.
7. Alleen voor fase II: patiënten met een meetbare ziekte volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumor (RECIST, v1.1) (lokaal of op afstand) en ten minste één metastatische laesie die kan worden aangepast voor biopsie (core of punch)
8. Linkerventrikel-ejectiefractie ≥ 50% gemeten met MUGA-scan of echocardiogram.
9. Abnormale HER-familie en c-Met-signaleringsactiviteit op basis van CELsignia MP-testresultaten (alleen voor fase II-patiënten).

10. Deelnemers moeten tijdens het screeningsbezoek een adequate orgaanfunctie hebben, inclusief de volgende laboratoriumwaarden. Screening moet plaatsvinden binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Screeningsmonsters voor hematologie en serumchemie moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel worden afgenomen

    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,5 x 10^9/L zonder groeifactorondersteuning Bloedplaatjes (PLT) >= 75 x 10^9/L
    • Hemoglobine (Hgb) >= 9 g/dL (Berekende creatinineklaring (met behulp van Cockcroft-Gault-formule) >= 45 ml/min
    • Totaal bilirubine (TBIL) =< ULN (bovengrens van normaal) met de volgende uitzondering: Patiënten met bekende ziekte van Gilbert die een serumbilirubinespiegel =< 3 x ULN kunnen worden ingeschreven Aspartaattransaminase (AST) =< 3 x ULN, behalve deelnemers met levermetastasen, die alleen geïncludeerd mogen worden als AST =< 5 x ULN
    • Alaninetransaminase (ALAT) =< 3 x ULN, behalve deelnemers met levermetastasen, die mogen alleen worden geïncludeerd als ALAT =< 5 x ULN Alkalische fosfatase (ALP) =< 5,0 x ULN
    • Asymptomatische serumamylase =< graad 2. Van deelnemers met graad 1 of graad 2 serumamylase aan het begin van het onderzoek moet worden bevestigd dat ze geen tekenen en/of symptomen hebben die wijzen op pancreatitis of pancreasletsel (bijv. verhoogde P-amylase, abnormale beeldvormingsbevindingen van alvleesklier, enz.) Serum lipase =< ULN
11. Bereid en in staat om geplande bezoeken, behandelplan en laboratoriumtests na te leven

Uitsluitingscriteria:

1. Gelijktijdige behandeling tegen kanker binnen 2 weken na aanvang van de studiebehandeling; behalve:
2. Instabiele en symptomatische hersenmetastasen (stabiele ziekte wordt gedefinieerd als radiografisch CZS-onderzoek 4 weken na voltooiing van radiotherapie en 2 weken na stopzetting van corticosteroïden)

3. Bijwerkingen van eerdere antikankertherapie die niet zijn verdwenen tot Graad 1 (CTCAE v 5.0), behalve alopecia, vitiligo, pijn, constipatie, diarree of vermoeidheid als deze symptomen bestonden tijdens de baseline van de screening.

   i. Graad 3 of hoger neuropathie veroorzaakt door eerdere behandeling, die ondanks de beste ondersteunende zorg niet is opgelost tot graad 2 of lager

4. Bekende klinisch significante leverziekte, waaronder actieve virale, alcoholische of andere hepatitis; cirrose
5. Acute exacerbaties van onderliggende aandoening in de afgelopen 12 maanden (waarbij psoraleen plus ultraviolet A-straling [PUVA], methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers, hoge potentie of orale steroïden nodig zijn)
6. Patiënten met een bekende hiv-infectie: 1) CD4+-telling
7. Ken actieve hepatitis B (chronisch of acuut) of hepatitis C-infectie:
8. Ernstige infecties binnen 4 weken voorafgaand aan de studiebehandeling, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking
9. Tekenen of symptomen van infectie binnen 2 weken voorafgaand aan de studiebehandeling volgens behandelend arts en PI-oordeel.

10. Gelijktijdige orale of intraveneuze antibiotica binnen 5 dagen voorafgaand aan de studiebehandeling

    * Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijv. ter preventie van een urineweginfectie of chronische obstructieve longziekte) zijn toegestaan ​​en komen in aanmerking zolang het antibioticum niet verboden is met de studiemedicatie (zie tabellen 8 en 10).

11. Grote chirurgische ingreep binnen 28 dagen voorafgaand aan de studiebehandeling of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van de studie
12. Aanwezigheid of voorgeschiedenis van interstitiële longziekte of interstitiële pneumonitis, waaronder klinisch significante bestralingspneumonitis (d.w.z. die de activiteiten van het dagelijks leven beïnvloedt of therapeutische interventie vereist).
13. Lang QT-syndroom, familiegeschiedenis van idiopathische plotselinge dood of congenitaal lang QT-syndroom

14. Klinisch significante, ongecontroleerde hartziekten.

    • Instabiele angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan screening
    • Myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening
    • Geschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association)
    • Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd door een systolische bloeddruk (SBP) ≥ 160 mm Hg en/of diastolische bloeddruk (DBP) ≥ 100 mm Hg, met of zonder antihypertensiva. Het starten of aanpassen van antihypertensiva is voorafgaand aan de screening toegestaan
    • Ventriculaire aritmieën
    • Supraventriculaire en nodale aritmieën die niet onder controle zijn met medicatie
    • Andere hartritmestoornissen die niet onder controle zijn met medicatie
    • QTcF (QT-interval gecorrigeerd met de formule van Fridericia) ≥ 470 ms op het screenings-ECG (als gemiddelde van drievoudig ECG)
15. Grote operatie (bijv. intrathoracaal, intra-abdominaal of intra-bekken) binnen 4 weken voorafgaand aan het starten van de studietherapie (2 weken voor resectie van hersenmetastasen) of die niet zijn hersteld van de bijwerkingen van een dergelijke procedure.
16. Niet in staat studiegeneesmiddelen door te slikken of te absorberen vanwege een verslechtering van de gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte, bijv. ulceratieve aandoeningen, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree of malabsorptiesyndroom
17. Deelnemers die behandeld worden met een enzym-inducerend anticonvulsivum dat niet kan worden stopgezet ten minste 1 week voor de eerste dosis capmatinib, en voor de duur van het onderzoek.
18. Andere ernstige, acute of chronische medische of psychotische aandoeningen, middelenmisbruik of laboratoriumafwijkingen die naar de mening van de onderzoeker het risico van deelname aan het onderzoek kunnen verhogen, of die de interpretatie van onderzoeksresultaten kunnen verstoren
19. Zwangere of zogende (zogende) vrouwen

20. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, tenzij ze zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens de dosering en gedurende één maand na het stoppen van de behandeling. Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer:

    • Totale onthouding (wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden
    • Sterilisatie van vrouwen (chirurgische bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie hebben ondergaan), totale hysterectomie of afbinden van de eileiders ten minste zes weken voordat ze de onderzoeksbehandeling ondergaan. In geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek
    • Mannelijke sterilisatie (minstens 6 maanden voorafgaand aan de screening). Voor vrouwelijke proefpersonen in het onderzoek moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner zijn voor die proefpersoon
    • Gebruik van geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden of plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS), of andere vormen van hormonale anticonceptie die een vergelijkbare werkzaamheid hebben (faalpercentage
21. Seksueel actieve mannen komen niet in aanmerking, tenzij ze een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens het gebruik van drugs en gedurende 3 maanden na het stoppen van de behandeling en mogen in deze periode geen kind verwekken. Een condoom is vereist voor alle seksueel actieve mannen om te voorkomen dat ze een kind verwekken EN om te voorkomen dat de studiebehandeling via zaadvloeistof aan de partner wordt toegediend. Bovendien mogen mannelijke deelnemers gedurende de hierboven vermelde periode geen sperma doneren
22. Deelnemers die een behandeling krijgen met de volgende medicijnen die niet kunnen worden stopgezet ten minste 1 week voorafgaand aan de start van de behandeling met studietherapie en voor de duur van de studie: