Neratinib- und Capmatinib-Kombination (Phase Ib/II) bei Patienten mit metastasiertem Brustkrebs und entzündlichem Brustkrebs mit anormaler Aktivität der HER-Familie und des c-Met-Signalwegs, gemessen mit dem CELsignia-Signalanalysetest

Einschlusskriterien

1. Unterschriebene Einverständniserklärung (ICF) und Einhaltung der Anforderungen des Studienprotokolls
2. Alter 18 Jahre
3. ECOG-Leistungsstatus 0-1

4. Bestätigte Diagnose von metastasiertem Brustkrebs oder entzündlichem Brustkrebs gemäß internationalen Konsenskriterien30:

   • Beginn: Schnelles Einsetzen von Brusterythem, Ödem und/oder Peau d'Orange und/oder warmer Brust, mit oder ohne darunter liegende Brustmasse
   • Dauer: Vorgeschichte solcher Befunde nicht länger als 6 Monate
   • Ausmaß: Erythem, das mindestens 1/3 der gesamten Brust einnimmt
   • Pathologie: Pathologische Bestätigung eines invasiven Karzinoms
5. Patienten mit metastasiertem oder rezidivierendem IBC, die einer kurativen Behandlung mit verfügbarer lokaler und systemischer Therapie nicht zugänglich sind, oder metastasierendem Nicht-IBC nach 1-6 Therapielinien für metastasierende Erkrankungen mit mindestens 2 Wochen Auswaschzeit vor Beginn der Studienbehandlung.
6. Für Phase Ib jeder ER-, PR- und HER2-Status, für Phase 2 HER2-negativ gemäß ASCO/CAP-Richtlinien und jeder ER- und PR-Status.
7. Nur für Phase II, Patienten mit messbarer Erkrankung gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumor (RECIST, v1.1) (lokal oder entfernt) und mindestens einer metastatischen Läsion, die für eine Biopsie (Stanze oder Stanze) geeignet ist
8. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥ 50 %, gemessen durch MUGA-Scan oder Echokardiogramm.
9. Abnormale HER-Familien- und c-Met-Signalaktivität basierend auf den Ergebnissen des CELsignia MP-Tests (nur für Phase-II-Patienten).

10. Die Teilnehmer müssen beim Screening-Besuch über eine ausreichende Organfunktion verfügen, einschließlich der folgenden Laborwerte. Das Screening muss innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments erfolgen. Screening-Proben für Hämatologie und Serumchemie müssen innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments entnommen werden

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 10^9/l ohne Wachstumsfaktorunterstützung Thrombozyten (PLT) >= 75 x 10^9/l
    • Hämoglobin (Hgb) >= 9 g/dl (Berechnete Kreatinin-Clearance (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel) >= 45 ml/min
    • Gesamtbilirubin (TBIL) = < ULN (obere Grenze des Normalwerts) mit der folgenden Ausnahme: Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die einen Serumbilirubinspiegel = < 3 x ULN haben, können Aspartattransaminase (AST) = < 3 x ULN eingeschrieben werden, außer für Teilnehmer mit Lebermetastasen, die nur aufgenommen werden dürfen, wenn AST = < 5 x ULN
    • Alanin-Transaminase (ALT) = < 3 x ULN, außer für Teilnehmer mit Lebermetastasen, die nur aufgenommen werden dürfen, wenn ALT = < 5 x ULN Alkalische Phosphatase (ALP) = < 5,0 x ULN
    • Asymptomatische Serumamylase = < Grad 2. Teilnehmer mit Serumamylase Grad 1 oder Grad 2 zu Beginn der Studie müssen bestätigt werden, dass sie keine Anzeichen und/oder Symptome aufweisen, die auf eine Pankreatitis oder Pankreasverletzung hindeuten (z. B. erhöhte P-Amylase, abnormale Bildgebungsbefunde). der Bauchspeicheldrüse usw.) Serumlipase =< ULN
11. Bereit und in der Lage, geplante Besuche, Behandlungspläne und Labortests einzuhalten

Ausschlusskriterien:

1. Gleichzeitige Krebstherapie innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung; außer:
2. Instabile und symptomatische Hirnmetastasen (Stabile Erkrankung ist definiert als ZNS-Röntgenuntersuchung 4 Wochen nach Abschluss der Strahlentherapie und 2 Wochen nach Absetzen der Kortikosteroide)

3. Unerwünschte Ereignisse aus einer vorherigen Krebstherapie, die nicht auf Grad 1 (CTCAE v 5.0) abgeklungen sind, mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo, Schmerzen, Verstopfung, Durchfall oder Müdigkeit, wenn diese Symptome zu Beginn des Screenings bestanden.

   ich. Neuropathie Grad 3 oder höher, verursacht durch vorherige Behandlung, die trotz bester unterstützender Behandlung nicht auf Grad 2 oder niedriger abgeklungen ist

4. Bekannte klinisch signifikante Lebererkrankung, einschließlich aktiver viraler, alkoholischer oder anderer Hepatitis; Zirrhose
5. Akute Exazerbationen der Grunderkrankung innerhalb der letzten 12 Monate (Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung [PUVA], Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren; hochwirksame oder orale Steroide erforderlich)
6. Patienten mit bekannter HIV-Infektion: 1) CD4+-Zahl
7. Kennen Sie eine aktive Hepatitis B (chronisch oder akut) oder eine Hepatitis C-Infektion:
8. Schwere Infektionen innerhalb von 4 Wochen vor Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung
9. Anzeichen oder Symptome einer Infektion innerhalb von 2 Wochen vor Studienbehandlung gemäß behandelndem Arzt und PI-Beurteilung.

10. Gleichzeitige orale oder intravenöse Antibiotika innerhalb von 5 Tagen vor Studienbehandlung

    * Patienten, die prophylaktische Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind zulässig und förderfähig, solange das Antibiotikum nicht zusammen mit der Studienmedikation verboten ist (siehe Tabellen 8 und 10).

11. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor der Studienbehandlung oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie
12. Vorhandensein oder Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder interstitiellen Pneumonitis, einschließlich klinisch signifikanter Strahlenpneumonitis (d. h. Auswirkungen auf Aktivitäten des täglichen Lebens oder Bedarf an therapeutischer Intervention).
13. Long-QT-Syndrom, idiopathischer plötzlicher Tod in der Familienanamnese oder angeborenes Long-QT-Syndrom

14. Klinisch signifikante, unkontrollierte Herzerkrankungen.

    • Instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
    • Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
    • Vorgeschichte einer dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association)
    • Unkontrollierte Hypertonie, definiert durch einen systolischen Blutdruck (SBP) ≥ 160 mm Hg und/oder einen diastolischen Blutdruck (DBP) ≥ 100 mm Hg, mit oder ohne blutdrucksenkende Medikamente. Die Einleitung oder Anpassung von blutdrucksenkenden Medikamenten ist vor dem Screening erlaubt
    • Ventrikuläre Arrhythmien
    • Nicht medikamentös beherrschbare supraventrikuläre und nodale Arrhythmien
    • Andere Herzrhythmusstörungen, die nicht mit Medikamenten beherrschbar sind
    • QTcF (QT-Intervall korrigiert nach Fridericias Formel) ≥ 470 ms im Screening-EKG (als Mittelwert des Dreifach-EKGs)
15. Größere Operation (z. B. intrathorakal, intraabdominell oder intrapelvin) innerhalb von 4 Wochen (2 Wochen für die Resektion von Hirnmetastasen) vor Beginn der Studientherapie oder die sich von den Nebenwirkungen eines solchen Eingriffs nicht erholt haben.
16. Unfähigkeit, Studienmedikamente aufgrund einer Beeinträchtigung der GI-Funktion oder einer GI-Erkrankung zu schlucken oder zu absorbieren, z. B. Geschwürerkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall oder Malabsorptionssyndrom
17. Teilnehmer, die eine Behandlung mit einem enzyminduzierenden Antikonvulsivum erhalten, das mindestens 1 Woche vor der ersten Capmatinib-Dosis und für die Dauer der Studie nicht abgesetzt werden kann.
18. Andere schwere, akute oder chronische medizinische oder psychotische Zustände, Drogenmissbrauch oder Laboranomalien, die nach Ansicht des Prüfarztes das mit der Studienteilnahme verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können
19. Schwangere oder stillende (stillende) Frauen

20. Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie wenden während der Einnahme und für einen Monat nach Beendigung der Behandlung hochwirksame Verhütungsmethoden an. Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:

    • Vollständige Abstinenz (wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Probanden übereinstimmt. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden
    • Sterilisation der Frau (beidseitige operative Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie), totale Hysterektomie oder Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor Einnahme des Studienmedikaments. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde
    • Sterilisation des Mannes (mindestens 6 Monate vor dem Screening). Für weibliche Probanden in der Studie sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Probanden sein
    • Anwendung von injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden oder Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinsystems (IUS) oder anderer Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate).
21. Sexuell aktive Männer kommen nicht in Frage, es sei denn, sie benutzen während der Einnahme des Medikaments und für 3 Monate nach Beendigung der Behandlung beim Geschlechtsverkehr ein Kondom und sollten in diesem Zeitraum kein Kind zeugen. Ein Kondom ist für alle sexuell aktiven Männer erforderlich, um zu verhindern, dass sie ein Kind zeugen UND um zu verhindern, dass das Studienmedikament über die Samenflüssigkeit an den Partner abgegeben wird. Darüber hinaus dürfen männliche Teilnehmer für den oben genannten Zeitraum kein Sperma spenden
22. Teilnehmer, die eine Behandlung mit den folgenden Medikamenten erhalten, die mindestens 1 Woche vor Beginn der Behandlung mit der Studientherapie und für die Dauer der Studie nicht abgesetzt werden können: