Combinaison de nératinib et de capmatinib (phase Ib/II) chez les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique et d'un cancer du sein inflammatoire présentant une activité anormale de la famille HER et des voies c-Met, mesurée par le test d'analyse de la signalisation CELsignia

Critère d'intégration

1. Formulaire de consentement éclairé (ICF) signé et conforme aux exigences du protocole d'étude
2. Âge 18 ans
3. Statut de performance ECOG 0-1

4. Diagnostic confirmé de cancer du sein métastatique ou de cancer du sein inflammatoire selon les critères du consensus international30 :

   • Début : apparition rapide d'un érythème mammaire, d'un œdème et/ou d'une peau d'orange et/ou d'un sein chaud, avec ou sans masse mammaire sous-jacente
   • Durée : Antécédents de telles découvertes pas plus de 6 mois
   • Étendue : érythème occupant au moins 1/3 de l'ensemble du sein
   • Pathologie : Confirmation pathologique du carcinome invasif
5. Patients atteints d'IBC métastatique ou récurrent qui ne se prêtent pas à un traitement curatif avec la thérapie locale et systémique disponible ou métastatique non-IBC après 1 à 6 lignes de thérapies pour la maladie métastatique avec une période de sevrage d'au moins 2 semaines avant le début du traitement à l'étude.
6. Pour la phase Ib, tout statut ER, PR et HER2, pour la phase 2, HER2 négatif selon les directives ASCO/CAP et tout statut ER et PR.
7. Pour la phase II uniquement, patients présentant une maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST, v1.1) (locale ou à distance) et au moins une lésion métastatique modifiable par biopsie (au trocart ou à l'emporte-pièce)
8. Fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 50 % mesurée par MUGA scan ou échocardiogramme.
9. Activité de signalisation anormale de la famille HER et c-Met basée sur les résultats du test CELsignia MP (uniquement pour les patients en phase II).

10. Les participants doivent avoir une fonction organique adéquate, y compris les valeurs de laboratoire suivantes lors de la visite de dépistage. Le dépistage doit avoir lieu dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Les échantillons de dépistage pour l'hématologie et la chimie sérique doivent être prélevés dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude

    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1,5 x 10^9/L sans support de facteur de croissance Plaquettes (PLT) >= 75 x 10^9/L
    • Hémoglobine (Hb) >= 9 g/dL (clairance de la créatinine calculée (selon la formule de Cockcroft-Gault) >= 45 mL/min
    • Bilirubine totale (TBIL) =< LSN (limite supérieure de la normale) à l'exception suivante : Les patients atteints de la maladie de Gilbert connue qui ont un taux de bilirubine sérique =< 3 x LSN peuvent être inclus Aspartate transaminase (AST) = < 3 x LSN, sauf pour participants présentant des métastases hépatiques, qui ne peuvent être inclus que si AST = < 5 x LSN
    • Alanine transaminase (ALT) = < 3 x LSN, sauf pour les participants présentant des métastases hépatiques, qui ne peuvent être inclus que si ALT = < 5 x LSN Phosphatase alcaline (ALP) = < 5,0 x LSN
    • Amylase sérique asymptomatique = < grade 2. Les participants présentant une amylase sérique de grade 1 ou 2 au début de l'étude doivent être confirmés comme n'ayant aucun signe et/ou symptôme suggérant une pancréatite ou une lésion pancréatique (par exemple, une P-amylase élevée, des résultats d'imagerie anormaux du pancréas, etc.) Lipase sérique =< LSN
11. Disposé et capable de se conformer aux visites prévues, au plan de traitement et aux tests de laboratoire

Critère d'exclusion:

1. Traitement anticancéreux concomitant dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude ; sauf:
2. Métastases cérébrales instables et symptomatiques (la maladie stable est définie comme une étude radiographique du SNC 4 semaines après la fin de la radiothérapie et 2 semaines après l'arrêt des corticostéroïdes)

3. Événements indésirables d'un traitement anticancéreux antérieur qui ne sont pas passés au grade 1 (CTCAE v 5.0), à l'exception de l'alopécie, du vitiligo, de la douleur, de la constipation, de la diarrhée ou de la fatigue si ces symptômes existaient au moment du dépistage.

   je. Neuropathie de grade 3 ou plus induite par un traitement antérieur, qui n'est pas résolue au grade 2 ou moins malgré les meilleurs soins de soutien

4. Maladie hépatique cliniquement significative connue, y compris hépatite active virale, alcoolique ou autre ; cirrhose
5. Exacerbations aiguës d'une affection sous-jacente au cours des 12 derniers mois (nécessitant psoralène plus rayonnement ultraviolet A [PUVA], méthotrexate, rétinoïdes, agents biologiques, inhibiteurs de la calcineurine par voie orale ; forte puissance ou stéroïdes oraux)
6. Patients infectés par le VIH : 1) Numération des CD4+
7. Connaître une hépatite B active (chronique ou aiguë) ou une infection à l'hépatite C :
8. Infections graves dans les 4 semaines précédant le traitement à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation pour des complications d'infection, de bactériémie ou de pneumonie grave
9. Signes ou symptômes d'infection dans les 2 semaines précédant le traitement de l'étude selon le jugement du médecin traitant et de l'IP.

10. Antibiotiques oraux ou IV concomitants dans les 5 jours précédant le traitement de l'étude

    * Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour la prévention d'une infection des voies urinaires ou d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont autorisés et éligibles tant que l'antibiotique n'est pas interdit avec le médicament à l'étude (voir les tableaux 8 et 10).

11. Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant le traitement de l'étude ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude
12. Présence ou antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumopathie interstitielle, y compris une pneumopathie radique cliniquement significative (c'est-à-dire affectant les activités de la vie quotidienne ou nécessitant une intervention thérapeutique).
13. Syndrome du QT long, antécédents familiaux de mort subite idiopathique ou syndrome du QT long congénital

14. Maladies cardiaques cliniquement significatives et non contrôlées.

    • Angor instable dans les 6 mois précédant le dépistage
    • Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le dépistage
    • Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive documentée (classification fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association)
    • Hypertension artérielle non contrôlée définie par une pression artérielle systolique (PAS) ≥ 160 mm Hg et/ou une pression artérielle diastolique (PAD) ≥ 100 mm Hg, avec ou sans antihypertenseurs. L'initiation ou l'ajustement des médicaments antihypertenseurs est autorisé avant le dépistage
    • Arythmies ventriculaires
    • Arythmies supraventriculaires et nodales non contrôlées par des médicaments
    • Autre arythmie cardiaque non contrôlée par des médicaments
    • QTcF (intervalle QT corrigé par la formule de Fridericia) ≥ 470 ms sur l'ECG de dépistage (moyenne de l'ECG en triple)
15. Chirurgie majeure (par exemple, intra-thoracique, intra-abdominale ou intra-pelvienne) dans les 4 semaines précédant (2 semaines pour la résection des métastases cérébrales) au début du traitement à l'étude ou qui n'ont pas récupéré des effets secondaires d'une telle procédure.
16. Incapable d'avaler ou d'absorber les médicaments à l'étude en raison d'une altération de la fonction gastro-intestinale ou d'une maladie gastro-intestinale, par exemple, maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée ou syndrome de malabsorption
17. Participants recevant un traitement avec tout anticonvulsivant inducteur enzymatique qui ne peut pas être interrompu au moins 1 semaine avant la première dose de capmatinib, et pendant la durée de l'étude.
18. Autres conditions médicales ou psychotiques graves, aiguës ou chroniques, toxicomanie ou anomalies de laboratoire qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou qui peuvent interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude
19. Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes)

20. Femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, sauf si elles utilisent des méthodes de contraception hautement efficaces pendant l'administration et pendant un mois après l'arrêt du traitement. Les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent :

    • Abstinence totale (lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables
    • Stérilisation féminine (ayant subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie), hystérectomie totale ou ligature des trompes au moins six semaines avant de prendre le traitement de l'étude. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones
    • Stérilisation masculine (au moins 6 mois avant le dépistage). Pour les sujets féminins de l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire pour ce sujet
    • Utilisation de méthodes contraceptives hormonales injectées ou implantées ou mise en place d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (SIU), ou d'autres formes de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d'échec
21. Les hommes sexuellement actifs ne seront pas éligibles à moins qu'ils n'utilisent un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant du médicament et pendant 3 mois après l'arrêt du traitement et ne doivent pas avoir d'enfant pendant cette période. Un préservatif est requis pour tous les hommes sexuellement actifs pour les empêcher de concevoir un enfant ET pour empêcher l'administration du traitement de l'étude via le liquide séminal au partenaire. De plus, les participants masculins ne doivent pas donner de sperme pendant la période spécifiée ci-dessus
22. Participants recevant un traitement avec les médicaments suivants qui ne peuvent pas être interrompus au moins 1 semaine avant le début du traitement avec la thérapie à l'étude et pendant la durée de l'étude :