Combinação de neratinibe e capmatinibe (fase Ib/II) em pacientes com câncer de mama metastático e câncer de mama inflamatório com família HER anormal e atividade da via c-Met medida pelo teste de análise de sinalização CELsignia

Critério de inclusão

1. Assinou o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) e cumpriu os requisitos do protocolo do estudo
2. idade 18 anos
3. Status de desempenho ECOG 0-1

4. Diagnóstico confirmado de câncer de mama metastático ou câncer de mama inflamatório de acordo com critérios de consenso internacional30:

   • Início: início rápido de eritema mamário, edema e/ou casca de laranja e/ou mama quente, com ou sem massa mamária subjacente
   • Duração: Histórico de tais achados não superior a 6 meses
   • Extensão: Eritema ocupando pelo menos 1/3 de toda a mama
   • Patologia: Confirmação patológica de carcinoma invasivo
5. Pacientes com IBC metastático ou recorrente que não é passível de tratamento curativo com terapia local e sistêmica disponível ou IBC não metastático após 1-6 linhas de terapias para doença metastática com pelo menos 2 semanas de período de washout antes do início do tratamento do estudo.
6. Para a Fase Ib, qualquer status de ER, PR e HER2, Para a Fase 2, HER2-negativo de acordo com as diretrizes ASCO/CAP e qualquer status de ER e PR.
7. Somente para a Fase II, pacientes com doença mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumor Sólido (RECIST, v1.1) (local ou distante) e pelo menos uma lesão metastática passível de correção para biópsia (núcleo ou punção)
8. Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo ≥ 50% medida por MUGA ou Ecocardiograma.
9. Atividade anormal de sinalização da família HER e c-Met com base nos resultados do teste CELsignia MP (somente para pacientes em fase II).

10. Os participantes devem ter função orgânica adequada, incluindo os seguintes valores laboratoriais na visita de triagem. A triagem deve ocorrer dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Amostras de triagem para hematologia e química sérica devem ser coletadas dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo

    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 10^9/L sem suporte de fator de crescimento Plaquetas (PLT) >= 75 x 10^9/L
    • Hemoglobina (Hgb) >= 9 g/dL (depuração de creatinina calculada (usando a fórmula de Cockcroft-Gault) >= 45 mL/min
    • Bilirrubina total (TBIL) =< LSN (limite superior do normal) com a seguinte exceção: Pacientes com doença de Gilbert conhecida que apresentam nível sérico de bilirrubina =< 3 x LSN podem ser inscritos Aspartato transaminase (AST) =< 3 x LSN, exceto para participantes com metástase hepática, que só podem ser incluídos se AST = < 5 x LSN
    • Alanina transaminase (ALT) =< 3 x LSN, exceto para participantes com metástase hepática, que só podem ser incluídos se ALT =< 5 x LSN Fosfatase alcalina (ALP) =< 5,0 x LSN
    • Amilase sérica assintomática = < grau 2. Os participantes com amilase sérica de grau 1 ou 2 no início do estudo devem ser confirmados para não apresentar sinais e/ou sintomas sugestivos de pancreatite ou lesão pancreática (por exemplo, P-amilase elevada, achados de imagem anormais do pâncreas, etc.) Lipase sérica =< LSN
11. Disposto e capaz de cumprir as consultas agendadas, plano de tratamento e exames laboratoriais

Critério de exclusão:

1. Terapia anticancerígena concomitante dentro de 2 semanas após o início do tratamento do estudo; exceto:
2. Metástase cerebral instável e sintomática (doença estável é definida como estudo radiográfico do SNC 4 semanas após o término da radioterapia e 2 semanas após a descontinuação dos corticosteroides)

3. Eventos adversos de terapia anticancerígena anterior que não foram resolvidos para Grau 1 (CTCAE v 5.0), exceto alopecia, vitiligo, dor, constipação, diarreia ou fadiga, se esses sintomas existirem durante a triagem inicial.

   eu. Neuropatia de grau 3 ou superior induzida por tratamento anterior, que não é resolvida para grau 2 ou inferior, apesar dos melhores cuidados de suporte

4. Doença hepática clinicamente significativa conhecida, incluindo hepatite viral, alcoólica ou outra hepatite ativa; cirrose
5. Exacerbações agudas de condições subjacentes nos últimos 12 meses (requerendo psoraleno mais radiação ultravioleta A [PUVA], metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina; alta potência ou esteróides orais)
6. Pacientes com infecção por HIV conhecida: 1) contagem de CD4+
7. Conheça a infecção ativa por hepatite B (crônica ou aguda) ou hepatite C:
8. Infecções graves dentro de 4 semanas antes do tratamento do estudo, incluindo, entre outros, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave
9. Sinais ou sintomas de infecção dentro de 2 semanas antes do tratamento do estudo por médico responsável e julgamento do PI.

10. Antibióticos orais ou IV concomitantes dentro de 5 dias antes do tratamento do estudo

    * Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenção de infecção do trato urinário ou doença pulmonar obstrutiva crônica) são permitidos e elegíveis, desde que o antibiótico não seja proibido com a medicação do estudo (consulte as Tabelas 8 e 10).

11. Procedimento cirúrgico importante dentro de 28 dias antes do tratamento do estudo ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o estudo
12. Presença ou história de doença pulmonar intersticial ou pneumonite intersticial, incluindo pneumonite por radiação clinicamente significativa (ou seja, afetando as atividades da vida diária ou exigindo intervenção terapêutica).
13. Síndrome do QT longo, história familiar de morte súbita idiopática ou síndrome do QT longo congênito

14. Doenças cardíacas clinicamente significativas e não controladas.

    • Angina instável dentro de 6 meses antes da triagem
    • Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da triagem
    • História de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association)
    • Hipertensão não controlada definida por pressão arterial sistólica (PAS) ≥ 160 mm Hg e/ou pressão arterial diastólica (PAD) ≥ 100 mm Hg, com ou sem medicação anti-hipertensiva. É permitido iniciar ou ajustar o(s) medicamento(s) anti-hipertensivo(s) antes da triagem
    • Arritmias ventriculares
    • Arritmias supraventriculares e nodais não controladas com medicamentos
    • Outras arritmias cardíacas não controladas com medicamentos
    • QTcF (intervalo QT corrigido pela fórmula de Fridericia) ≥ 470 ms no ECG de triagem (como média de ECG triplicado)
15. Cirurgia de grande porte (por exemplo, intratorácica, intra-abdominal ou intra-pélvica) dentro de 4 semanas antes (2 semanas para ressecção de metástases cerebrais) para iniciar a terapia do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal procedimento.
16. Incapaz de engolir ou absorver os medicamentos do estudo devido ao comprometimento da função GI ou doença GI, por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia ou síndrome de má absorção
17. Participantes recebendo tratamento com qualquer anticonvulsivante indutor enzimático que não possa ser descontinuado pelo menos 1 semana antes da primeira dose de capmatinibe e durante o estudo.
18. Outras condições médicas ou psicóticas graves, agudas ou crônicas, abuso de substâncias ou anormalidades laboratoriais que, na opinião do investigador, possam aumentar o risco associado à participação no estudo ou que possam interferir na interpretação dos resultados do estudo
19. Mulheres grávidas ou amamentando (lactantes)

20. Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes durante a administração e por um mês após a interrupção do tratamento. Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:

    • Abstinência total (quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis
    • Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia) histerectomia total ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento
    • Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem). Para os sujeitos do sexo feminino no estudo, o parceiro masculino vasectomizado deve ser o único parceiro para esse sujeito
    • Uso de métodos contraceptivos hormonais injetados ou implantados ou colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU), ou outras formas de contracepção hormonal que tenham eficácia comparável (taxa de falha
21. Homens sexualmente ativos não serão elegíveis, a menos que usem preservativo durante a relação sexual enquanto estiverem tomando drogas e por 3 meses após a interrupção do tratamento e não devem ter filhos nesse período. Um preservativo é necessário para todos os homens sexualmente ativos para evitar que sejam pais de uma criança E para evitar a entrega do tratamento do estudo via fluido seminal ao parceiro. Além disso, os participantes do sexo masculino não devem doar esperma durante o período especificado acima
22. Participantes recebendo tratamento com os seguintes medicamentos que não podem ser descontinuados pelo menos 1 semana antes do início do tratamento com a terapia do estudo e durante o estudo: