Neratinibin ja kapmatinibin yhdistelmä (vaihe Ib/II) metastasoituneessa rintasyövässä ja tulehduksellisessa rintasyöpäpotilaissa, joilla on epänormaalia HER-perheen ja c-Met-polun aktiivisuutta CELsignia-signaalianalyysitestillä mitattuna

Sisällyttämiskriteerit

1. Allekirjoitettu tietoinen suostumuslomake (ICF) ja täyttää tutkimusprotokollan vaatimukset
2. Ikä 18 vuotta
3. ECOG-suorituskykytila ​​0-1

4. Vahvistettu metastaattisen rintasyövän tai tulehduksellisen rintasyövän diagnoosi kansainvälisten konsensuskriteerien mukaan30:

   • Alku: Nopea rintojen punoitus, turvotus ja/tai peau d'orange ja/tai lämmin rinta, taustalla oleva rintamassa tai ilman
   • Kesto: Tällaisten löydösten historia enintään 6 kuukautta
   • Laajuus: Eryteema, joka kattaa vähintään 1/3 koko rinnasta
   • Patologia: Invasiivisen karsinooman patologinen vahvistus
5. Potilaat, joilla on metastaattinen tai uusiutuva IBC, joka ei sovellu parantavaan hoitoon saatavilla olevalla paikallisella ja systeemisellä hoidolla tai metastasoitunut ei-IBC 1-6 hoitosarjan jälkeen metastaattisen taudin hoitoon vähintään 2 viikon huuhtoutumisjaksolla ennen tutkimushoidon aloittamista.
6. Vaiheelle Ib mikä tahansa ER-, PR- ja HER2-tila, Vaihe 2: HER2-negatiivinen ASCO/CAP-ohjeiden mukaisesti ja mikä tahansa ER- ja PR-tila.
7. Vain faasi II: potilaat, joilla on kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien (RECIST, v1.1) mukainen mitattavissa oleva sairaus (paikallinen tai kaukainen) ja vähintään yksi metastaattinen leesio, joka voidaan korjata biopsialla (ydin tai lyönti)
8. Vasemman kammion ejektiofraktio ≥ 50 % mitattuna MUGA-skannauksella tai Ekokardiografialla.
9. Epänormaali HER-perheen ja c-Met-signalointiaktiivisuus CELsignia MP -testin tulosten perusteella (vain vaiheen II potilaille).

10. Osallistujilla on oltava riittävä elinten toiminta, mukaan lukien seuraavat laboratorioarvot seulontakäynnillä. Seulonta on tehtävä 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Seulontanäytteet hematologiaa ja seerumikemiaa varten on otettava 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta

    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1,5 x 10^9/l ilman kasvutekijätukea Verihiutaleet (PLT) >= 75 x 10^9/l
    • Hemoglobiini (Hgb) >= 9 g/dl ( Laskettu kreatiniinipuhdistuma (käyttämällä Cockcroft-Gault-kaavaa) >= 45 ml/min
    • Kokonaisbilirubiini (TBIL) = < ULN (normaalin yläraja) seuraavalla poikkeuksella: Potilaat, joilla on tunnettu Gilbertin tauti ja joiden seerumin bilirubiinitaso on < 3 x ULN, voidaan ottaa mukaan. Aspartaattitransaminaasi (AST) = < 3 x ULN, paitsi osallistujat, joilla on maksaetäpesäkkeitä, jotka voidaan ottaa mukaan vain, jos AST = < 5 x ULN
    • Alaniinitransaminaasi (ALT) = < 3 x ULN, paitsi osallistujat, joilla on maksametastaaseja, jotka voidaan ottaa mukaan vain, jos ALAT = < 5 x ULN Alkalinen fosfataasi (ALP) = < 5,0 x ULN
    • Oireeton seerumin amylaasi = < luokka 2. Osallistujilla, joilla on asteen 1 tai 2 seerumin amylaasi tutkimuksen alussa, on varmistettava, ettei heillä ole haimatulehdukseen tai haimavaurioon viittaavia merkkejä ja/tai oireita (esim. kohonnut P-amylaasi, epänormaalit kuvantamislöydökset haiman jne.) Seerumin lipaasi =< ULN
11. Haluaa ja pystyä noudattamaan sovittuja käyntejä, hoitosuunnitelmaa ja laboratoriotutkimuksia

Poissulkemiskriteerit:

1. Samanaikainen syöpähoito 2 viikon sisällä tutkimushoidon aloittamisesta; paitsi:
2. Epästabiili ja oireellinen aivometastaasi (stabiili sairaus määritellään keskushermoston röntgentutkimukseksi 4 viikkoa sädehoidon päättymisestä ja 2 viikkoa kortikosteroidihoidon lopettamisesta)

3. Aiemman syöpähoidon haittatapahtumat, jotka eivät ole parantuneet asteeseen 1 (CTCAE v 5.0), lukuun ottamatta hiustenlähtöä, vitiligoa, kipua, ummetusta, ripulia tai väsymystä, jos näitä oireita esiintyi seulonnan lähtötilanteessa.

   i. Aiemman hoidon aiheuttama asteen 3 tai sitä korkeampi neuropatia, joka ei parane asteeseen 2 tai sitä alempaan parhaasta tukihoidosta huolimatta

4. Tunnettu kliinisesti merkittävä maksasairaus, mukaan lukien aktiivinen virus-, alkoholi- tai muu hepatiitti; kirroosi
5. Perussairauden akuutit pahenemisvaiheet viimeisten 12 kuukauden aikana (vaatii psoraleenia ja ultravioletti-A-säteilyä [PUVA], metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, suun kautta otettavia kalsineuriinin estäjiä; voimakkaita tai oraalisia steroideja)
6. Potilaat, joilla on tunnettu HIV-infektio: 1) CD4+-luku
7. Tiedä aktiivinen hepatiitti B (krooninen tai akuutti) tai hepatiitti C -infektio:
8. Vakavat infektiot 4 viikon sisällä ennen tutkimushoitoa, mukaan lukien mutta ei rajoittuen sairaalahoitoon infektion, bakteremian tai vaikean keuhkokuumeen vuoksi
9. Infektion merkit tai oireet 2 viikon sisällä ennen tutkimushoitoa hoitavan lääkärin ja PI:n arvion mukaan.

10. Samanaikainen oraalinen tai IV antibiootti 5 päivän sisällä ennen tutkimushoitoa

    * Potilaat, jotka saavat profylaktisia antibiootteja (esim. virtsatietulehduksen tai kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden ehkäisyyn), ovat sallittuja ja kelpoisia niin kauan kuin antibioottia ei ole kielletty tutkimuslääkkeen kanssa (katso taulukot 8 ja 10).

11. Suuri kirurginen toimenpide 28 päivän sisällä ennen tutkimushoitoa tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarpeen ennakointi tutkimuksen aikana
12. Interstitiaalinen keuhkosairaus tai interstitiaalinen keuhkosairaus, mukaan lukien kliinisesti merkittävä säteilykeuhkotulehdus (eli joka vaikuttaa jokapäiväiseen elämään tai vaatii hoitoa)
13. Pitkä QT-oireyhtymä, suvussa idiopaattinen äkillinen kuolema tai synnynnäinen pitkän QT-oireyhtymä

14. Kliinisesti merkittävät, hallitsemattomat sydänsairaudet.

    • Epästabiili angina pectoris 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa
    • Sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen seulontaa
    • Dokumentoidun sydämen vajaatoiminnan historia (New York Heart Associationin toiminnallinen luokitus III-IV)
    • Hallitsematon verenpaine, jonka systolinen verenpaine (SBP) on ≥ 160 mm Hg ja/tai diastolinen verenpaine (DBP) ≥ 100 mm Hg, verenpainelääkityksen kanssa tai ilman. Verenpainetta alentavien lääkkeiden aloittaminen tai säätäminen on sallittua ennen seulontaa
    • Ventrikulaariset rytmihäiriöt
    • Supraventrikulaariset ja solmuperäiset rytmihäiriöt, joita ei saada hallintaan lääkkeillä
    • Muut sydämen rytmihäiriöt, joita ei saada hallintaan lääkkeillä
    • QTcF (QT-aika korjattu Friderician kaavalla) ≥ 470 ms seulonta-EKG:ssä (kolmen EKG:n keskiarvo)
15. Suuri leikkaus (esim. rintakehän, vatsansisäinen tai lantion sisäinen) 4 viikon sisällä (2 viikkoa aivometastaasien resektioon) ennen tutkimushoidon aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet tällaisen toimenpiteen sivuvaikutuksista.
16. Tutkimuslääkkeitä ei pysty nielemään tai imeytymään ruoansulatuskanavan toiminnan heikkenemisen tai maha-suolikanavan sairauden vuoksi, esim. haavaumataudit, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli tai imeytymishäiriö
17. Osallistujat, jotka saavat hoitoa millä tahansa entsyymejä indusoivalla antikonvulsiivisella lääkkeellä, jota ei voida keskeyttää vähintään 1 viikko ennen ensimmäistä kapmatinibiannosta ja tutkimuksen ajan.
18. Muut vakavat, akuutit tai krooniset lääketieteelliset tai psykoottiset tilat, päihteiden väärinkäyttö tai laboratoriopoikkeavuudet, jotka voivat tutkijan mielestä lisätä tutkimukseen osallistumiseen liittyvää riskiä tai jotka voivat häiritä tutkimustulosten tulkintaa
19. Raskaana olevat tai imettävät (imettävät) naiset

20. Hedelmällisessä iässä olevat naiset, määritellään kaikki naiset, jotka voivat fysiologisesti tulla raskaaksi, elleivät he käytä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä annostelun aikana ja kuukauden ajan hoidon lopettamisen jälkeen. Erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat:

    • Täydellinen raittius (kun tämä on sopusoinnussa kohteen ensisijaisen ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. Säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä
    • Naisen sterilointi (on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto, johon liittyy kohdunpoisto tai ilman), täydellinen kohdunpoisto tai munanjohtimien ligaatio vähintään kuusi viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on vahvistettu seurantahormonitason arvioinnilla
    • Miesten sterilointi (vähintään 6 kuukautta ennen seulontaa). Tutkimukseen osallistuvien naispuolisten koehenkilöiden vasektomoidun mieskumppanin tulisi olla tämän kohteen ainoa kumppani
    • Injektoitujen tai implantoitujen hormonaalisten ehkäisymenetelmien käyttö tai kohdunsisäisen laitteen (IUD) tai kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) asettaminen tai muut hormonaaliset ehkäisymenetelmät, joilla on vastaava teho (epäonnistumisen määrä)
21. Seksuaalisesti aktiiviset miehet eivät ole tukikelpoisia, elleivät he käytä kondomia yhdynnän aikana lääkkeen käytön aikana ja 3 kuukauden ajan hoidon lopettamisen jälkeen, eivätkä he saa siittää lasta tänä aikana. Kaikilta seksuaalisesti aktiivisilta miehiltä vaaditaan kondomi, jotta he eivät saa lasta ja estetään tutkimushoidon toimittaminen siemennesteen kautta kumppanille. Lisäksi miespuoliset osallistujat eivät saa luovuttaa siittiöitä yllä mainittuna ajanjaksona
22. Osallistujat, jotka saavat hoitoa seuraavilla lääkkeillä, joita ei voida keskeyttää vähintään 1 viikko ennen tutkimushoidon aloittamista ja tutkimuksen ajan: