Combinazione di neratinib e capmatinib (fase Ib/II) in pazienti con carcinoma mammario metastatico e con carcinoma mammario infiammatorio con attività anomala della via della famiglia HER e c-Met misurata dal test di analisi dei segnali CELsignia

Criterio di inclusione

1. Modulo di consenso informato firmato (ICF) e rispettare i requisiti del protocollo di studio
2. Età 18 anni
3. Stato delle prestazioni ECOG 0-1

4. Diagnosi confermata di carcinoma mammario metastatico o carcinoma mammario infiammatorio secondo i criteri di consenso internazionale30:

   • Insorgenza: rapida insorgenza di eritema mammario, edema e/o peau d'orange e/o seno caldo, con o senza una massa mammaria sottostante
   • Durata: Storia di tali risultati non più di 6 mesi
   • Estensione: eritema che occupa almeno 1/3 dell'intero seno
   • Patologia: conferma patologica del carcinoma invasivo
5. Pazienti con IBC metastatico o ricorrente che non è suscettibile di trattamento curativo con terapia locale e sistemica disponibile o metastatico non IBC dopo 1-6 linee di terapie per la malattia metastatica con un periodo di sospensione di almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
6. Per la Fase Ib, qualsiasi stato ER, PR e HER2, Per la Fase 2, HER2-negativo secondo le linee guida ASCO/CAP e qualsiasi stato ER e PR.
7. Solo per la fase II, pazienti con malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nel tumore solido (RECIST, v1.1) (locale o distante) e almeno una lesione metastatica modificabile per biopsia (core o punch)
8. Frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 50% misurata mediante scansione MUGA o ecocardiogramma.
9. Attività di segnalazione anomala della famiglia HER e c-Met basata sui risultati del test CELsignia MP (solo per pazienti di fase II).

10. I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi, inclusi i seguenti valori di laboratorio alla visita di screening. Lo screening deve avvenire entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. I campioni di screening per ematologia e chimica del siero devono essere prelevati entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/L senza supporto del fattore di crescita Piastrine (PLT) >= 75 x 10^9/L
    • Emoglobina (Hgb) >= 9 g/dL (clearance della creatinina calcolata (utilizzando la formula di Cockcroft-Gault) >= 45 mL/min
    • Bilirubina totale (TBIL) =< ULN (limite superiore della norma) con la seguente eccezione: Pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno un livello di bilirubina sierica =< 3 x ULN possono essere arruolati Aspartato transaminasi (AST) =< 3 x ULN, ad eccezione di partecipanti con metastasi epatiche, che possono essere inclusi solo se AST = <5 x ULN
    • Alanina transaminasi (ALT) = < 3 x ULN, ad eccezione dei partecipanti con metastasi epatiche, che possono essere inclusi solo se ALT = < 5 x ULN Fosfatasi alcalina (ALP) = < 5,0 x ULN
    • Amilasi sierica asintomatica = < grado 2. I partecipanti con amilasi sierica di grado 1 o 2 all'inizio dello studio devono essere confermati per non avere segni e/o sintomi che suggeriscono pancreatite o danno pancreatico (ad es. del pancreas, ecc.) Lipasi sierica =< ULN
11. Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento e gli esami di laboratorio

Criteri di esclusione:

1. Terapia antitumorale concomitante entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio; tranne:
2. Metastasi cerebrali instabili e sintomatiche (la malattia stabile è definita come studio radiografico del SNC a 4 settimane dal completamento della radioterapia e a 2 settimane dall'interruzione dei corticosteroidi)

3. Eventi avversi da precedente terapia antitumorale che non si sono risolti al Grado 1 (CTCAE v 5.0) ad eccezione di alopecia, vitiligine, dolore, costipazione, diarrea o affaticamento se questi sintomi esistevano durante lo screening basale.

   io. Neuropatia di grado 3 o superiore indotta da un trattamento precedente, che non si risolve al grado 2 o inferiore nonostante la migliore terapia di supporto

4. Malattia epatica clinicamente significativa nota, inclusa epatite virale attiva, alcolica o di altro tipo; cirrosi
5. Esacerbazioni acute della condizione di base negli ultimi 12 mesi (che richiedono psoraleni più radiazione ultravioletta A [PUVA], metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina; alta potenza o steroidi orali)
6. Pazienti con infezione da HIV nota: 1) conta dei CD4+
7. Conoscere l'infezione attiva da epatite B (cronica o acuta) o da epatite C:
8. Infezioni gravi nelle 4 settimane precedenti al trattamento in studio, incluso ma non limitato al ricovero in ospedale per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave
9. Segni o sintomi di infezione nelle 2 settimane precedenti il ​​trattamento in studio secondo il medico curante e il giudizio del PI.

10. Antibiotici concomitanti per via orale o endovenosa entro 5 giorni prima del trattamento in studio

    * I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per la prevenzione di un'infezione del tratto urinario o di una broncopneumopatia cronica ostruttiva) sono ammessi e idonei a condizione che l'antibiotico non sia proibito con il farmaco in studio (vedere le tabelle 8 e 10).

11. Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima del trattamento in studio o previsione della necessità di intervento chirurgico maggiore durante il corso dello studio
12. Presenza o storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite interstiziale, inclusa polmonite da radiazioni clinicamente significativa (cioè, che colpisce le attività della vita quotidiana o richiede un intervento terapeutico).
13. Sindrome del QT lungo, storia familiare di morte improvvisa idiopatica o sindrome del QT lungo congenita

14. Malattie cardiache clinicamente significative e non controllate.

    • Angina instabile entro 6 mesi prima dello screening
    • Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dello screening
    • Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association)
    • Ipertensione non controllata definita da una pressione arteriosa sistolica (SBP) ≥ 160 mm Hg e/o pressione arteriosa diastolica (DBP) ≥ 100 mm Hg, con o senza farmaci antipertensivi. L'inizio o l'aggiustamento del/i farmaco/i antipertensivo/i è consentito prima dello screening
    • Aritmie ventricolari
    • Aritmie sopraventricolari e linfonodali non controllate con farmaci
    • Altre aritmie cardiache non controllate con farmaci
    • QTcF (intervallo QT corretto dalla formula di Fridericia) ≥ 470 ms sull'ECG di screening (come media dell'ECG triplicato)
15. Chirurgia maggiore (ad es. intratoracica, intraddominale o intrapelvica) nelle 4 settimane precedenti (2 settimane per la resezione delle metastasi cerebrali) all'inizio della terapia in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale procedura.
16. Incapacità di deglutire o assorbire i farmaci oggetto dello studio a causa di compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale, ad esempio malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea o sindrome da malassorbimento
17. - Partecipanti che ricevono un trattamento con qualsiasi anticonvulsivante induttore enzimatico che non può essere interrotto almeno 1 settimana prima della prima dose di capmatinib e per la durata dello studio.
18. Altre condizioni mediche o psicotiche gravi, acute o croniche, abuso di sostanze o anomalie di laboratorio che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o che possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio
19. Donne incinte o che allattano (in allattamento).

20. Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di iniziare una gravidanza, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci durante la somministrazione e per un mese dopo l'interruzione del trattamento. I metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

    • Astinenza totale (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
    • Sterilizzazione femminile (ha subito ovariectomia bilaterale chirurgica con o senza isterectomia) isterectomia totale o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up
    • Sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening). Per i soggetti di sesso femminile nello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel soggetto
    • Uso di metodi contraccettivi ormonali iniettati o impiantati o posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS) o altre forme di contraccezione ormonale con efficacia comparabile (tasso di fallimento
21. I maschi sessualmente attivi non saranno idonei a meno che non utilizzino il preservativo durante i rapporti durante l'assunzione di farmaci e per 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento e non devono generare un figlio in questo periodo. È richiesto un preservativo per tutti i maschi sessualmente attivi per impedire loro di generare un figlio E per impedire la somministrazione del trattamento in studio tramite liquido seminale al partner. Inoltre, i partecipanti di sesso maschile non devono donare sperma per il periodo di tempo sopra specificato
22. - Partecipanti che ricevono il trattamento con i seguenti farmaci che non possono essere interrotti almeno 1 settimana prima dell'inizio del trattamento con la terapia in studio e per la durata dello studio: