Skojarzenie neratynibu i kapmatinibu (faza Ib/II) u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami i zapalnym rakiem piersi z nieprawidłową aktywnością szlaku z rodziny HER i c-Met mierzoną za pomocą testu analizy sygnalizacji CELsignia

Kryteria przyjęcia

1. Podpisany formularz świadomej zgody (ICF) i spełniać wymagania protokołu badania
2. Wiek 18 lat
3. Stan wydajności ECOG 0-1

4. Potwierdzone rozpoznanie raka piersi z przerzutami lub zapalnego raka piersi zgodnie z międzynarodowymi kryteriami konsensusu30:

   • Początek: nagły początek rumienia piersi, obrzęku i/lub koloru soczystej pomarańczy i/lub ciepłej piersi, z guzem piersi lub bez niego
   • Czas trwania: Historia takich ustaleń nie dłuższa niż 6 miesięcy
   • Zasięg: Rumień zajmujący co najmniej 1/3 całej piersi
   • Patologia: Patologiczne potwierdzenie raka inwazyjnego
5. Pacjenci z przerzutowym lub nawrotowym IBC, którego nie można wyleczyć dostępnym leczeniem miejscowym i ogólnoustrojowym lub przerzutowym innym niż IBC po 1-6 liniach leczenia choroby przerzutowej z co najmniej 2-tygodniowym okresem wypłukiwania przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
6. Dla fazy Ib, dowolny status ER, PR i HER2, Dla fazy 2, HER2-ujemny zgodnie z wytycznymi ASCO/CAP oraz dowolny status ER i PR.
7. Tylko dla fazy II, Pacjenci z mierzalną chorobą zgodnie z Kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST, wersja 1.1) (lokalna lub odległa) i co najmniej jedną zmianą przerzutową nadającą się do biopsji (głównej lub punktowej)
8. Frakcja wyrzutowa lewej komory ≥ 50% mierzona za pomocą badania MUGA lub echokardiogramu.
9. Nieprawidłowa aktywność sygnalizacyjna rodziny HER i c-Met na podstawie wyników testu CELsignia MP (tylko dla pacjentów fazy II).

10. Podczas wizyty przesiewowej uczestnicy muszą mieć odpowiednią funkcję narządów, w tym następujące wartości laboratoryjne. Badanie przesiewowe musi nastąpić w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Próbki przesiewowe do badań hematologicznych i biochemicznych surowicy należy pobrać w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku

    • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/l bez wspomagania czynnikiem wzrostu Płytki krwi (PLT) >= 75 x 10^9/l
    • Hemoglobina (Hgb) >= 9 g/dl (Klirens kreatyniny obliczony (za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta) >= 45 ml/min
    • Bilirubina całkowita (TBIL) =< GGN (górna granica normy) z następującym wyjątkiem: Pacjenci z rozpoznaną chorobą Gilberta, u których stężenie bilirubiny w surowicy = < 3 x GGN, mogą zostać włączeni do badania. Transaminaza asparaginianowa (AST) = < 3 x GGN, z wyjątkiem uczestnicy z przerzutami do wątroby, którzy mogą być włączeni tylko wtedy, gdy AST = < 5 x GGN
    • Transaminaza alaninowa (ALT) =< 3 x GGN, z wyjątkiem uczestników z przerzutami do wątroby, którzy mogą być włączeni tylko wtedy, gdy ALT =< 5 x GGN Fosfataza zasadowa (ALP) =< 5,0 x GGN
    • Bezobjawowa amylaza w surowicy =< stopień 2. U uczestników z poziomem amylazy w surowicy stopnia 1 lub 2 na początku badania należy potwierdzić, że nie mają oznak i/lub objawów sugerujących zapalenie trzustki lub uszkodzenie trzustki (np. podwyższony poziom P-amylazy, nieprawidłowe wyniki badań obrazowych) trzustki itp.) Lipaza w surowicy =< GGN
11. Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu leczenia i badań laboratoryjnych

Kryteria wyłączenia:

1. Jednoczesna terapia przeciwnowotworowa w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania; z wyjątkiem:
2. Niestabilne i objawowe przerzuty do mózgu (stabilną chorobę definiuje się jako badanie radiologiczne OUN po 4 tygodniach od zakończenia radioterapii i po 2 tygodniach od odstawienia kortykosteroidów)

3. Zdarzenia niepożądane z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, które nie ustąpiły do ​​stopnia 1. (CTCAE v 5.0), z wyjątkiem łysienia, bielactwa, bólu, zaparć, biegunki lub zmęczenia, jeśli objawy te występowały podczas początkowej wizyty przesiewowej.

   ja. Neuropatia stopnia 3. lub wyższego wywołana wcześniejszym leczeniem, która nie ustępuje do stopnia 2. lub niższego pomimo najlepszego leczenia podtrzymującego

4. Znana klinicznie istotna choroba wątroby, w tym aktywne wirusowe, alkoholowe lub inne zapalenie wątroby; marskość
5. Ostre zaostrzenie choroby podstawowej w ciągu ostatnich 12 miesięcy (wymagające psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A [PUVA], metotreksatu, retinoidów, środków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny; silnych lub doustnych steroidów)
6. Pacjenci ze stwierdzonym zakażeniem wirusem HIV: 1) Liczba komórek CD4+
7. Znać aktywne zapalenie wątroby typu B (przewlekłe lub ostre) lub zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C:
8. Ciężkie infekcje w ciągu 4 tygodni przed leczeniem w ramach badania, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc
9. Oznaki lub objawy zakażenia w ciągu 2 tygodni przed badanym leczeniem według oceny lekarza prowadzącego i PI.

10. Równoczesne antybiotyki doustne lub dożylne w ciągu 5 dni przed badanym leczeniem

    * Pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniu dróg moczowych lub przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc) są dopuszczeni i kwalifikują się, o ile antybiotyk nie jest zabroniony wraz z badanym lekiem (patrz tabele 8 i 10).

11. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 28 dni przed badanym leczeniem lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania
12. Obecność lub historia śródmiąższowej choroby płuc lub śródmiąższowego zapalenia płuc, w tym klinicznie istotnego popromiennego zapalenia płuc (tj. wpływającego na codzienne czynności lub wymagającego interwencji terapeutycznej).
13. Zespół długiego odstępu QT, wywiad rodzinny w kierunku idiopatycznej nagłej śmierci lub wrodzony zespół długiego odstępu QT

14. Klinicznie istotne, niekontrolowane choroby serca.

    • Niestabilna dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
    • Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
    • Historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (klasyfikacja czynnościowa III-IV według New York Heart Association)
    • Niekontrolowane nadciśnienie zdefiniowane przez skurczowe ciśnienie krwi (SBP) ≥ 160 mm Hg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) ≥ 100 mm Hg, z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez nich. Rozpoczęcie lub dostosowanie leków przeciwnadciśnieniowych jest dozwolone przed badaniem przesiewowym
    • Arytmie komorowe
    • Nadkomorowe i węzłowe zaburzenia rytmu niekontrolowane lekami
    • Inne zaburzenia rytmu serca niekontrolowane lekami
    • QTcF (odstęp QT skorygowany wzorem Fridericii) ≥ 470 ms w przesiewowym EKG (jako średnia z trzech powtórzeń EKG)
15. Poważny zabieg chirurgiczny (np. w obrębie klatki piersiowej, jamy brzusznej lub miednicy) w ciągu 4 tygodni przed (2 tygodnie w przypadku resekcji przerzutów do mózgu) przed rozpoczęciem badanej terapii lub u pacjentów, którzy nie ustąpili po skutkach ubocznych takiej procedury.
16. Niemożność połknięcia lub wchłonięcia badanych leków z powodu upośledzenia funkcji przewodu pokarmowego lub choroby przewodu pokarmowego, np. choroby wrzodowej, niekontrolowanych nudności, wymiotów, biegunki lub zespołu złego wchłaniania
17. Uczestnicy leczeni jakimkolwiek lekiem przeciwdrgawkowym indukującym enzymy, którego nie można przerwać co najmniej 1 tydzień przed podaniem pierwszej dawki kapmatinibu i przez cały czas trwania badania.
18. Inne ciężkie, ostre lub przewlekłe stany medyczne lub psychotyczne, nadużywanie substancji lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które w opinii badacza mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub mogą zakłócać interpretację wyników badania
19. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią

20. Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, o ile nie stosują wysoce skutecznych metod antykoncepcji podczas przyjmowania leku i przez jeden miesiąc po zakończeniu leczenia. Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą:

    • Całkowita abstynencja (gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji
    • Sterylizacja kobiet (przeszła chirurgiczne obustronne wycięcie jajników z histerektomią lub bez), całkowita histerektomia lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem badanego leku. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony przez kontrolną ocenę poziomu hormonów
    • Sterylizacja męska (co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym). W przypadku kobiet biorących udział w badaniu partner płci męskiej po wazektomii powinien być jedynym partnerem dla tej osoby
    • Stosowanie hormonalnych metod antykoncepcji w postaci zastrzyków lub implantów lub umieszczanie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS) lub innych form antykoncepcji hormonalnej o porównywalnej skuteczności (wskaźnik niepowodzenia
21. Aktywni seksualnie mężczyźni nie kwalifikują się, chyba że używają prezerwatywy podczas stosunku podczas przyjmowania leku i przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia i nie powinni spłodzić dziecka w tym okresie. Prezerwatywa jest wymagana dla wszystkich aktywnych seksualnie mężczyzn, aby uniemożliwić im spłodzenie dziecka ORAZ aby zapobiec dostarczaniu badanego leku przez płyn nasienny do partnera. Ponadto uczestnicy płci męskiej nie mogą oddawać nasienia przez okres określony powyżej
22. Uczestnicy leczeni następującymi lekami, których nie można odstawić co najmniej 1 tydzień przed rozpoczęciem leczenia badaną terapią i na czas trwania badania: