Kombinace neratinibu a kapmatinibu (fáze Ib/II) u pacientek s metastatickým karcinomem prsu a zánětlivým karcinomem prsu s abnormální aktivitou HER-rodiny a c-Met dráhy měřené testem signální analýzy CELsignia

Kritéria pro zařazení

1. Podepsaný formulář informovaného souhlasu (ICF) a v souladu s požadavky protokolu studie
2. Věk 18 let
3. Stav výkonu ECOG 0-1

4. Potvrzená diagnóza metastatického karcinomu prsu nebo zánětlivého karcinomu prsu podle mezinárodních konsenzuálních kritérií30:

   • Nástup: Rychlý nástup erytému prsu, edému a/nebo pomerančového květu a/nebo teplých prsou, s nebo bez podkladové hmoty prsu
   • Trvání: Anamnéza takových nálezů ne delší než 6 měsíců
   • Rozsah: Erytém zabírající alespoň 1/3 celého prsu
   • Patologie: Patologické potvrzení invazivního karcinomu
5. Pacienti s metastatickým nebo recidivujícím IBC, který není přístupný kurativní léčbě dostupnou lokální a systémovou terapií, nebo metastatický non-IBC po 1-6 liniích terapií metastatického onemocnění s alespoň 2týdenním vymývacím obdobím před zahájením studijní léčby.
6. Pro fázi Ib, jakýkoli stav ER, PR a HER2, pro fázi 2, HER2-negativní podle pokynů ASCO/CAP a jakýkoli stav ER a PR.
7. Pouze pro fázi II, pacienti s měřitelným onemocněním podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST, v1.1) (lokální nebo vzdálené) a alespoň jednou metastatickou lézí upravitelnou pro biopsii (core nebo punch)
8. Ejekční frakce levé komory ≥ 50 % měřeno skenem MUGA nebo echokardiogramem.
9. Abnormální signální aktivita rodiny HER a c-Met na základě výsledků testu CELsignia MP (pouze pro pacienty fáze II).

10. Účastníci musí mít při screeningové návštěvě odpovídající orgánovou funkci včetně následujících laboratorních hodnot. Screening musí proběhnout do 28 dnů před první dávkou studovaného léku. Screeningové vzorky na hematologii a chemické složení séra musí být odebrány do 14 dnů před první dávkou studovaného léku

    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 x 10^9/l bez podpory růstovým faktorem Trombocyty (PLT) >= 75 x 10^9/l
    • Hemoglobin (Hgb) >= 9 g/dl (vypočtená clearance kreatininu (pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce) >= 45 ml/min
    • Celkový bilirubin (TBIL) =< ULN (horní hranice normy) s následující výjimkou: Pacienti se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají hladinu sérového bilirubinu =< 3 x ULN, mohou být zařazeni do studie aspartáttransamináza (AST) =< 3 x ULN, s výjimkou účastníci s metastázami v játrech, kteří mohou být zařazeni pouze v případě, že AST = < 5 x ULN
    • Alanintransamináza (ALT) =< 3 x ULN, s výjimkou účastníků s jaterními metastázami, kteří mohou být zařazeni pouze v případě, že ALT =< 5 x ULN Alkalická fosfatáza (ALP) =< 5,0 x ULN
    • Asymptomatická sérová amyláza =< stupeň 2. U účastníků se sérovou amylázou stupně 1 nebo 2 na začátku studie musí být potvrzeno, že nemají žádné známky a/nebo symptomy naznačující pankreatitidu nebo poškození slinivky břišní (např. zvýšená P-amyláza, abnormální zobrazovací nálezy slinivky břišní atd.) Sérová lipáza =< ULN
11. Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plán léčby a laboratorní testy

Kritéria vyloučení:

1. Souběžná protinádorová léčba do 2 týdnů od zahájení studijní léčby; až na:
2. Nestabilní a symptomatická mozková metastáza (Stabilní onemocnění je definováno jako radiografické vyšetření CNS 4 týdny po ukončení radioterapie a 2 týdny po vysazení kortikosteroidů)

3. Nežádoucí příhody z předchozí protinádorové léčby, které se nezměnily na stupeň 1 (CTCAE v 5.0), kromě alopecie, vitiliga, bolesti, zácpy, průjmu nebo únavy, pokud tyto příznaky existovaly během výchozího screeningu.

   i. Neuropatie stupně 3 nebo vyšší vyvolaná předchozí léčbou, která se nevyřešila na stupeň 2 nebo nižší navzdory nejlepší podpůrné péči

4. Známé klinicky významné onemocnění jater, včetně aktivní virové, alkoholické nebo jiné hepatitidy; cirhóza
5. Akutní exacerbace základního stavu během posledních 12 měsíců (vyžadující psoralen plus ultrafialové záření A [PUVA], metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu; vysoká účinnost nebo perorální steroidy)
6. Pacienti se známou infekcí HIV: 1) Počet CD4+
7. Znáte aktivní hepatitidu B (chronickou nebo akutní) nebo hepatitidu C:
8. Závažné infekce během 4 týdnů před léčbou ve studii, včetně, ale bez omezení na, hospitalizace kvůli komplikacím infekce, bakteriémii nebo těžké pneumonii
9. Známky nebo symptomy infekce během 2 týdnů před studijní léčbou podle ošetřujícího lékaře a úsudku PI.

10. Souběžná perorální nebo IV antibiotika během 5 dnů před studijní léčbou

    * Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. pro prevenci infekce močových cest nebo chronické obstrukční plicní nemoci) jsou povoleni a způsobilí, pokud antibiotikum není zakázáno se studovaným lékem (viz tabulky 8 a 10).

11. Velký chirurgický zákrok během 28 dnů před léčbou studie nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie
12. Přítomnost nebo anamnéza intersticiálního plicního onemocnění nebo intersticiální pneumonitidy, včetně klinicky významné radiační pneumonitidy (tj. ovlivňující aktivity každodenního života nebo vyžadující terapeutickou intervenci).
13. Syndrom dlouhého QT, rodinná anamnéza idiopatické náhlé smrti nebo vrozený syndrom dlouhého QT

14. Klinicky významné, nekontrolované srdeční choroby.

    • Nestabilní angina pectoris během 6 měsíců před screeningem
    • Infarkt myokardu během 6 měsíců před screeningem
    • Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association)
    • Nekontrolovaná hypertenze definovaná systolickým krevním tlakem (SBP) ≥ 160 mm Hg a/nebo diastolickým krevním tlakem (DBP) ≥ 100 mm Hg, s antihypertenzní medikací nebo bez ní. Zahájení nebo úprava antihypertenzní medikace (léků) je povolena před screeningem
    • Ventrikulární arytmie
    • Supraventrikulární a nodální arytmie nekontrolované medikací
    • Jiná srdeční arytmie nekontrolovaná léky
    • QTcF (interval QT korigovaný Fridericiovým vzorcem) ≥ 470 ms na screeningovém EKG (jako průměr z trojnásobného EKG)
15. Velký chirurgický zákrok (např. nitrohrudní, intraabdominální nebo intrapánevní) během 4 týdnů před (2 týdny pro resekci mozkových metastáz) před zahájením studijní terapie nebo u těch, kteří se neuzdravili z vedlejších účinků takového postupu.
16. Neschopnost spolknout nebo absorbovat studované léky kvůli poškození funkce GI nebo onemocnění GI, např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nevolnost, zvracení, průjem nebo malabsorpční syndrom
17. Účastníci léčení jakýmkoli antikonvulzivem indukujícím enzymy, které nelze přerušit alespoň 1 týden před první dávkou kapmatinibu a po dobu trvání studie.
18. Jiné závažné, akutní nebo chronické zdravotní nebo psychotické stavy, zneužívání návykových látek nebo laboratorní abnormality, které podle názoru zkoušejícího mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo které mohou narušit interpretaci výsledků studie
19. Těhotné nebo kojící (kojící) ženy

20. Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, pokud nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce během dávkování a jeden měsíc po ukončení léčby. Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:

    • Úplná abstinence (pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce
    • Sterilizace žen (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s nebo bez hysterektomie), totální hysterektomie nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny
    • Mužská sterilizace (nejméně 6 měsíců před screeningem). U ženských subjektů ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem tohoto subjektu
    • Použití injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce nebo umístění nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS) nebo jiných forem hormonální antikoncepce, které mají srovnatelnou účinnost (míra selhání
21. Sexuálně aktivní muži nebudou způsobilí, pokud během pohlavního styku při užívání drogy a 3 měsíce po ukončení léčby nepoužijí kondom, a neměli by v tomto období zplodit dítě. Kondom je vyžadován pro všechny sexuálně aktivní muže, aby se jim zabránilo zplodit dítě A aby se zabránilo podávání studijní léčby prostřednictvím semenné tekutiny partnerovi. Kromě toho mužští účastníci nesmějí po výše uvedenou dobu darovat sperma
22. Účastníci léčení následujícími léky, které nelze přerušit alespoň 1 týden před zahájením léčby studijní terapií a po dobu trvání studie: