Neratinib és Capmatinib kombináció (Ib/II. fázis) áttétes emlőrákos és gyulladásos emlőrákos betegeknél, akiknél a HER-család és a c-Met útvonal kóros aktivitása van a CELsignia Signaling Analysis Teszttel mérve

Befogadási kritériumok

1. Aláírt informált hozzájárulási űrlapot (ICF), és megfelel a vizsgálati protokoll követelményeinek
2. Életkor 18 év
3. ECOG teljesítmény állapota 0-1

4. Áttétes emlőrák vagy gyulladásos emlőrák megerősített diagnózisa nemzetközi konszenzuskritériumok szerint30:

   • Kezdet: gyorsan fellépő emlő bőrpír, ödéma és/vagy peau d'orange és/vagy meleg mell, mögöttes melltömeggel vagy anélkül
   • Időtartam: Az ilyen leletek története legfeljebb 6 hónap
   • Terjedelem: A teljes mell legalább 1/3-át elfoglaló bőrpír
   • Patológia: Az invazív karcinóma kóros megerősítése
5. Áttétes vagy visszatérő IBC-ben szenvedő betegek, akik nem alkalmasak kuratív kezelésre a rendelkezésre álló helyi és szisztémás terápiával, vagy metasztatikus nem IBC-ben szenvedő betegek 1-6 terápiás sor után, legalább 2 hetes kiürülési periódussal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt.
6. Fázis Ib esetén bármely ER, PR és HER2 állapot, 2. fázis esetén HER2-negatív az ASCO/CAP irányelvek szerint, valamint bármely ER és PR állapot.
7. Csak a II. fázisban, a Solid Tumor válaszértékelési kritériumai (RECIST, v1.1) (helyi vagy távoli) szerint mérhető betegségben szenvedő betegek, és legalább egy áttétes lézió, amely biopsziával módosítható (core vagy punch)
8. Bal kamrai ejekciós frakció ≥ 50%, MUGA vizsgálattal vagy echokardiogrammal mérve.
9. Rendellenes HER-család és c-Met jelátviteli aktivitás a CELsignia MP teszt eredményei alapján (csak fázis II. betegeknél).

10. A résztvevőknek megfelelő szervműködéssel kell rendelkezniük, beleértve a következő laboratóriumi értékeket a szűrővizsgálaton. A szűrést a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 28 napon belül kell elvégezni. A vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 14 nappal hematológiai és szérumkémiai szűrőmintákat kell venni

    • Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1,5 x 10^9/l növekedési faktor támogatás nélkül Thrombocyta (PLT) >= 75 x 10^9/l
    • Hemoglobin (Hgb) >= 9 g/dl ( Számított kreatinin clearance (a Cockcroft-Gault képlet alapján) >= 45 ml/perc
    • Összes bilirubin (TBIL) = < ULN (a normál érték felső határa), a következő kivétellel: Ismert Gilbert-kórban szenvedő betegek, akiknek a szérum bilirubin szintje a normálérték felső határának < 3-szorosa, be lehet vonni. Aszpartát transzamináz (AST) = < 3 x ULN, kivéve: májmetasztázisban szenvedő résztvevők, akik csak akkor vehetők figyelembe, ha az AST = < 5 x ULN
    • Alanin transzamináz (ALT) = < 3 x ULN, kivéve a májmetasztázisban szenvedő résztvevőket, akik csak akkor vehetők figyelembe, ha az ALT = < 5 x ULN Alkalikus foszfatáz (ALP) = < 5,0 x ULN
    • Tünetmentes szérumamiláz =< 2. fokozat. Azoknál a résztvevőknél, akiknél a vizsgálat kezdetén 1. vagy 2. fokozatú szérumamiláz volt, meg kell erősíteni, hogy nincsenek hasnyálmirigy-gyulladásra vagy hasnyálmirigy-károsodásra utaló jelek és/vagy tünetek (pl. emelkedett P-amiláz, kóros képalkotó eredmények hasnyálmirigy stb.) Szérum lipáz =< ULN
11. Hajlandó és képes betartani a tervezett viziteket, kezelési tervet és laboratóriumi vizsgálatokat

Kizárási kritériumok:

1. egyidejű rákellenes terápia a vizsgálati kezelés megkezdését követő 2 héten belül; kivéve:
2. Instabil és tünetekkel járó agyi metasztázis (a stabil betegség a központi idegrendszer radiográfiás vizsgálata, amely a sugárterápia befejezése után 4 héttel és a kortikoszteroid-kezelés abbahagyása után 2 héttel történik)

3. A korábbi rákellenes kezelésből származó nemkívánatos események, amelyek nem oldódtak 1. fokozatra (CTCAE v 5.0), kivéve az alopeciát, a vitiligot, a fájdalmat, a székrekedést, a hasmenést vagy a fáradtságot, ha ezek a tünetek a szűrés kiindulási állapota során is fennálltak.

   én. 3. vagy magasabb fokozatú neuropátia, amelyet korábbi kezelés vált ki, és amely a legjobb szupportív kezelés ellenére sem oldódik 2-es vagy az alatti fokozatra

4. Klinikailag jelentős májbetegség, beleértve az aktív vírusos, alkoholos vagy egyéb hepatitist; cirrózis
5. Az alapállapot akut súlyosbodása az elmúlt 12 hónapban (psoralen plusz ultraibolya A sugárzás [PUVA], metotrexát, retinoidok, biológiai szerek, orális kalcineurin inhibitorok; nagy hatású vagy orális szteroidok)
6. Ismert HIV-fertőzésben szenvedő betegek: 1) CD4+ szám
7. Ismerje az aktív hepatitis B (krónikus vagy akut) vagy hepatitis C fertőzést:
8. Súlyos fertőzések a vizsgálati kezelést megelőző 4 héten belül, beleértve, de nem kizárólagosan, fertőzés, bakterémia vagy súlyos tüdőgyulladás miatti kórházi kezelést
9. Fertőzés jelei vagy tünetei a vizsgálati kezelést megelőző 2 héten belül, kezelőorvos és PI megítélése szerint.

10. Egyidejű orális vagy intravénás antibiotikum a vizsgálati kezelés előtt 5 napon belül

    * A profilaktikus antibiotikumokat (például húgyúti fertőzés vagy krónikus obstruktív tüdőbetegség megelőzésére) kapó betegek engedélyezettek és jogosultak mindaddig, amíg az antibiotikum nem tiltott a vizsgálati gyógyszerrel együtt (lásd a 8. és 10. táblázatot).

11. Jelentősebb sebészeti beavatkozás a vizsgálati kezelést megelőző 28 napon belül, vagy annak előrejelzése, hogy a vizsgálat során jelentős sebészeti beavatkozásra lesz szükség
12. Intersticiális tüdőbetegség vagy intersticiális tüdőgyulladás jelenléte vagy anamnézisében, beleértve a klinikailag jelentős sugárzásos tüdőgyulladást (azaz a mindennapi tevékenységeket befolyásoló vagy terápiás beavatkozást igénylő).
13. Hosszú QT-szindróma, családi anamnézisben előfordult idiopátiás hirtelen halál vagy veleszületett hosszú QT-szindróma

14. Klinikailag jelentős, kontrollálatlan szívbetegségek.

    • Instabil angina a szűrést megelőző 6 hónapon belül
    • Szívinfarktus a szűrést megelőző 6 hónapon belül
    • Dokumentált pangásos szívelégtelenség története (New York Heart Association funkcionális besorolása III-IV)
    • Nem kontrollált magas vérnyomás, amelyet a szisztolés vérnyomás (SBP) ≥ 160 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás (DBP) ≥ 100 Hgmm határozza meg, vérnyomáscsökkentő gyógyszerrel vagy anélkül. A szűrés előtt megengedett a vérnyomáscsökkentő gyógyszer(ek) megkezdése vagy módosítása
    • Kamrai aritmiák
    • Szupraventrikuláris és csomóponti aritmiák nem kontrollálhatók gyógyszeres kezeléssel
    • Egyéb szívritmuszavarok, amelyek nem szabályozhatók gyógyszeres kezeléssel
    • QTcF (QT-intervallum Fridericia képletével korrigált) ≥ 470 ms a szűrési EKG-n (háromszori EKG átlagaként)
15. Nagy műtétek (pl. mellkason belüli, hasüregi vagy kismedencei) a vizsgálati terápia megkezdése előtt 4 héttel (2 héttel az agyi metasztázisok eltávolítására), vagy akik nem gyógyultak meg az ilyen eljárás mellékhatásaiból.
16. Nem tudja lenyelni vagy felszívni a vizsgált gyógyszereket a gyomor-bél traktus működésének károsodása vagy GI-betegség, például fekélyes betegségek, ellenőrizetlen hányinger, hányás, hasmenés vagy felszívódási zavar miatt.
17. Azok a résztvevők, akik olyan enzim-indukáló görcsoldó szerrel kaptak kezelést, amelyet nem lehet abbahagyni legalább 1 héttel a kapmatinib első adagja előtt, és a vizsgálat időtartama alatt.
18. Egyéb súlyos, akut vagy krónikus egészségügyi vagy pszichotikus állapotok, kábítószerrel való visszaélés vagy laboratóriumi eltérések, amelyek a vizsgáló véleménye szerint növelhetik a vizsgálatban való részvétellel kapcsolatos kockázatot, vagy zavarhatják a vizsgálati eredmények értelmezését
19. Terhes vagy szoptató (szoptató) nők

20. Fogamzóképes korú nők: minden olyan nő, aki fiziológiásan képes teherbe esni, kivéve, ha nagyon hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaz az adagolás során és a kezelés abbahagyását követő egy hónapig. A rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek a következők:

    • Teljes absztinencia (ha ez összhangban van az alany preferált és megszokott életmódjával. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer
    • Nők sterilizálása (sebészeti kétoldali petefészek-eltávolításon esett át méheltávolítással vagy anélkül), teljes méheltávolítás vagy petevezeték lekötése legalább hat héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. Egyedül végzett peteeltávolítás esetén csak akkor, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint követése igazolta
    • Férfi sterilizálás (legalább 6 hónappal a szűrés előtt). A vizsgálatban részt vevő női alanyok esetében a vazectomizált férfi partnernek kell az alany egyedüli partnerének lennie
    • Injektált vagy beültetett hormonális fogamzásgátlási módszerek alkalmazása vagy méhen belüli eszköz (IUD) vagy intrauterin rendszer (IUS) elhelyezése, vagy a hormonális fogamzásgátlás egyéb formái, amelyek hasonló hatékonysággal rendelkeznek (meghibásodási arány)
21. Szexuálisan aktív férfiak csak akkor vehetnek részt, ha óvszert használnak a közösülés során, miközben a gyógyszert szedik, és még 3 hónapig a kezelés abbahagyása után, és ebben az időszakban nem vállalhatnak gyermeket. Minden szexuálisan aktív férfinak óvszerre van szüksége, hogy megakadályozza, hogy gyermeket szüljön, ÉS hogy megakadályozza, hogy a vizsgálati kezelés magfolyadékon keresztül a partnerhez kerüljön. Ezenkívül a férfi résztvevők nem adhatnak spermát a fent meghatározott ideig
22. Azok a résztvevők, akik a következő gyógyszeres kezelésben részesülnek, és a kezelést nem lehet abbahagyni legalább 1 héttel a vizsgálati terápia megkezdése előtt és a vizsgálat időtartama alatt: