Combinación de neratinib y capmatinib (fase Ib/II) en pacientes con cáncer de mama metastásico y cáncer de mama inflamatorio con actividad anormal de la familia HER y de la vía c-Met, según lo medido por la prueba de análisis de señalización CELsignia

Criterios de inclusión

1. Firmar el Formulario de Consentimiento Informado (ICF) y cumplir con los requisitos del protocolo del estudio
2. Edad 18 años
3. Estado funcional ECOG 0-1

4. Diagnóstico confirmado de cáncer de mama metastásico o cáncer de mama inflamatorio según criterios de consenso internacional30:

   • Inicio: Inicio rápido de eritema mamario, edema y/o piel de naranja, y/o mama caliente, con o sin una masa mamaria subyacente
   • Duración: Historia de tales hallazgos no más de 6 meses
   • Extensión: Eritema que ocupa al menos 1/3 de toda la mama
   • Patología: Confirmación patológica de carcinoma invasivo
5. Pacientes con IBC metastásico o recurrente que no es susceptible de tratamiento curativo con la terapia local y sistémica disponible o no IBC metastásico después de 1 a 6 líneas de terapias para la enfermedad metastásica con un período de lavado de al menos 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.
6. Para la fase Ib, cualquier estado de ER, PR y HER2, para la fase 2, HER2 negativo según las pautas de ASCO/CAP y cualquier estado de ER y PR.
7. Solo para Fase II, Pacientes con enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumor Sólido (RECIST, v1.1) (local o distante) y al menos una lesión metastásica enmendable para biopsia (core o punch)
8. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 50 % medida mediante exploración MUGA o ecocardiograma.
9. Actividad anormal de señalización de la familia HER y c-Met según los resultados de la prueba CELsignia MP (solo para pacientes en fase II).

10. Los participantes deben tener una función orgánica adecuada, incluidos los siguientes valores de laboratorio en la visita de selección. La evaluación debe realizarse dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Las muestras de detección para hematología y química sérica deben extraerse dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

    • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 10^9/L sin soporte de factor de crecimiento Plaquetas (PLT) >= 75 x 10^9/L
    • Hemoglobina (Hgb) >= 9 g/dL (Aclaramiento de creatinina calculado (usando la fórmula de Cockcroft-Gault) >= 45 mL/min
    • Bilirrubina total (TBIL) =< ULN (límite superior de lo normal) con la siguiente excepción: Los pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tienen un nivel de bilirrubina sérica =< 3 x ULN pueden inscribirse Aspartato transaminasa (AST) =< 3 x ULN, excepto para participantes con metástasis hepática, que solo pueden incluirse si AST = < 5 x LSN
    • Alanina transaminasa (ALT) = < 3 x ULN, excepto para los participantes con metástasis hepática, que solo pueden incluirse si ALT = < 5 x ULN Fosfatasa alcalina (ALP) = < 5,0 x ULN
    • Amilasa sérica asintomática =< grado 2. Se debe confirmar que los participantes con amilasa sérica de grado 1 o grado 2 al comienzo del estudio no tengan signos y/o síntomas que sugieran pancreatitis o lesión pancreática (p. ej., P-amilasa elevada, hallazgos de imagen anormales páncreas, etc.) Lipasa sérica =< LSN
11. Dispuesto y capaz de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento y las pruebas de laboratorio.

Criterio de exclusión:

1. Terapia contra el cáncer concurrente dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio; excepto:
2. Metástasis cerebral inestable y sintomática (la enfermedad estable se define como un estudio radiográfico del SNC a las 4 semanas de la finalización de la radioterapia y a las 2 semanas de la interrupción de los corticosteroides)

3. Eventos adversos de la terapia anticancerígena anterior que no se han resuelto a Grado 1 (CTCAE v 5.0), excepto alopecia, vitíligo, dolor, estreñimiento, diarrea o fatiga si estos síntomas existieron durante la evaluación inicial.

   i. Neuropatía de grado 3 o superior inducida por un tratamiento previo, que no se resuelve a grado 2 o inferior a pesar de la mejor atención de apoyo

4. Enfermedad hepática clínicamente significativa conocida, incluida la hepatitis activa viral, alcohólica u otra; cirrosis
5. Exacerbaciones agudas de la afección subyacente en los últimos 12 meses (que requieren psoraleno más radiación ultravioleta A [PUVA], metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina; esteroides orales o de alta potencia)
6. Pacientes con infección por VIH conocida: 1) Recuento de CD4+
7. Conozca la hepatitis B activa (crónica o aguda) o la infección por hepatitis C:
8. Infecciones graves dentro de las 4 semanas previas al tratamiento del estudio, incluidas, entre otras, la hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.
9. Signos o síntomas de infección dentro de las 2 semanas previas al tratamiento del estudio según el criterio del médico tratante y del PI.

10. Antibióticos orales o intravenosos simultáneos en los 5 días anteriores al tratamiento del estudio

    * Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para la prevención de una infección del tracto urinario o una enfermedad pulmonar obstructiva crónica) están permitidos y son elegibles siempre que el antibiótico no esté prohibido con el medicamento del estudio (consulte las tablas 8 y 10).

11. Procedimiento quirúrgico mayor dentro de los 28 días anteriores al tratamiento del estudio o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio
12. Presencia o antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis intersticial, incluida la neumonitis por radiación clínicamente significativa (es decir, que afecta las actividades de la vida diaria o requiere intervención terapéutica).
13. Síndrome de QT largo, antecedentes familiares de muerte súbita idiopática o síndrome de QT largo congénito

14. Enfermedades cardíacas clínicamente significativas y no controladas.

    • Angina inestable dentro de los 6 meses anteriores a la selección
    • Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la selección
    • Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association)
    • Hipertensión no controlada definida por una Presión Arterial Sistólica (PAS) ≥ 160 mm Hg y/o Presión Arterial Diastólica (PAD) ≥ 100 mm Hg, con o sin medicación antihipertensiva. Se permite el inicio o el ajuste de los medicamentos antihipertensivos antes de la selección.
    • Arritmias ventriculares
    • Arritmias supraventriculares y nodales no controladas con medicación
    • Otras arritmias cardíacas no controladas con medicación
    • QTcF (intervalo QT corregido por la fórmula de Fridericia) ≥ 470 ms en el ECG de cribado (como media de ECG triplicado)
15. Cirugía mayor (p. ej., intratorácica, intraabdominal o intrapélvica) dentro de las 4 semanas previas (2 semanas para la resección de metástasis cerebrales) al inicio de la terapia del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicho procedimiento.
16. Incapaz de tragar o absorber los medicamentos del estudio debido al deterioro de la función GI o enfermedad GI, por ejemplo, enfermedades ulcerativas, náuseas, vómitos, diarrea o síndrome de malabsorción no controlados
17. Participantes que reciben tratamiento con cualquier anticonvulsivo inductor de enzimas que no se puede suspender al menos 1 semana antes de la primera dosis de capmatinib y durante la duración del estudio.
18. Otras afecciones médicas o psicóticas graves, agudas o crónicas, abuso de sustancias o anomalías de laboratorio que, en opinión del investigador, puedan aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o que puedan interferir con la interpretación de los resultados del estudio.
19. Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes)

20. Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la dosificación y durante un mes después de suspender el tratamiento. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

    • Abstinencia total (cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del sujeto. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
    • Esterilización femenina (haber tenido una ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.
    • Esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la selección). Para las mujeres participantes en el estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de esa persona.
    • Uso de métodos anticonceptivos hormonales inyectados o implantados o colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU), u otras formas de anticoncepción hormonal que tienen una eficacia comparable (tasa de falla
21. Los hombres sexualmente activos no serán elegibles a menos que usen un condón durante las relaciones sexuales mientras toman la droga y durante los 3 meses posteriores a la finalización del tratamiento y no deben engendrar un hijo en este período. Se requiere un condón para todos los hombres sexualmente activos para evitar que engendren un hijo Y para evitar la entrega del tratamiento del estudio a través del líquido seminal a la pareja. Además, los participantes masculinos no deben donar esperma durante el período de tiempo especificado anteriormente.
22. Participantes que reciben tratamiento con los siguientes medicamentos que no se pueden suspender al menos 1 semana antes del inicio del tratamiento con la terapia del estudio y durante la duración del estudio: