Neratinib og Capmatinib-kombinasjon (fase Ib/II) i metastatisk brystkreft og inflammatorisk brystkreftpasienter med unormal HER-familie og c-Met Pathway-aktivitet målt med CELsignia Signaling Analysis Test

Inklusjonskriterier

1. Signert Informed Consent Form (ICF) og følg kravene i studieprotokollen
2. Alder 18 år
3. ECOG ytelsesstatus 0-1

4. Bekreftet diagnose av metastatisk brystkreft eller inflammatorisk brystkreft i henhold til internasjonale konsensuskriterier30:

   • Debut: Rask innsettende brysterytem, ​​ødem og/eller peau d'orange og/eller varmt bryst, med eller uten underliggende brystmasse
   • Varighet: Historie om slike funn ikke mer enn 6 måneder
   • Omfang: Erytem som opptar minst 1/3 av hele brystet
   • Patologi: Patologisk bekreftelse av invasivt karsinom
5. Pasienter med metastatisk eller tilbakevendende IBC som ikke er mottagelig for kurativ behandling med tilgjengelig lokal og systemisk terapi eller metastatisk ikke-IBC etter 1-6 behandlingslinjer for metastatisk sykdom med minst 2 ukers utvaskingsperiode før oppstart av studiebehandling.
6. For fase Ib, enhver ER-, PR- og HER2-status, for Fase 2, HER2-negativ i henhold til ASCO/CAP-retningslinjer og enhver ER- og PR-status.
7. Bare for fase II, pasienter med målbar sykdom i henhold til responsevalueringskriteriene i solid tumor (RECIST, v1.1) (lokalt eller fjernt) og minst én metastatisk lesjon som kan endres for biopsi (kjerne eller stans)
8. Venstre ventrikkel-ejeksjonsfraksjon ≥ 50 % målt ved MUGA-skanning eller ekkokardiogram.
9. Unormal HER-familie og c-Met signalaktivitet basert på CELsignia MP-testresultater (kun for fase II-pasienter).

10. Deltakerne må ha tilstrekkelig organfunksjon inkludert følgende laboratorieverdier ved screeningbesøket. Screening må skje innen 28 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Screeningprøver for hematologi og serumkjemi må tas innen 14 dager før den første dosen av studiemedikamentet

    • Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1,5 x 10^9/L uten vekstfaktorstøtte Blodplater (PLT) >= 75 x 10^9/L
    • Hemoglobin (Hgb) >= 9 g/dL (Beregnet kreatininclearance (med Cockcroft-Gault formel) >= 45 ml/min
    • Totalt bilirubin (TBIL) =< ULN (øvre normalgrense) med følgende unntak: Pasienter med kjent Gilbert-sykdom som har serumbilirubinnivå =< 3 x ULN kan inkluderes Aspartattransaminase (AST) =< 3 x ULN, unntatt for deltakere med levermetastaser, som kun kan inkluderes hvis ASAT =< 5 x ULN
    • Alanintransaminase (ALT) =< 3 x ULN, bortsett fra deltakere med levermetastase, som kun kan inkluderes hvis ALT =< 5 x ULN Alkalisk fosfatase (ALP) =< 5,0 x ULN
    • Asymptomatisk serumamylase =< grad 2. Deltakere med grad 1 eller grad 2 serumamylase ved begynnelsen av studien må bekreftes å ikke ha noen tegn og/eller symptomer som tyder på pankreatitt eller pankreasskade (f.eks. forhøyet P-amylase, unormale bildediagnostiske funn av bukspyttkjertel, etc.) Serumlipase =< ULN
11. Villig og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan og laboratorietester

Ekskluderingskriterier:

1. Samtidig kreftbehandling innen 2 uker etter oppstart av studiebehandling; unntatt:
2. Ustabil og symptomatisk hjernemetastase (Stabil sykdom er definert som CNS radiografisk studie 4 uker fra fullført strålebehandling og 2 uker fra seponering av kortikosteroider)

3. Bivirkninger fra tidligere kreftbehandling som ikke har gått over til grad 1 (CTCAE v 5.0) bortsett fra alopecia, vitiligo, smerte, forstoppelse, diaré eller tretthet hvis disse symptomene eksisterte under screeningens baseline.

   Jeg. Grad 3 eller høyere nevropati indusert fra tidligere behandling, som ikke er løst til grad 2 eller lavere til tross for best støttende behandling

4. Kjent klinisk signifikant leversykdom, inkludert aktiv viral, alkoholisk eller annen hepatitt; skrumplever
5. Akutte forverringer av underliggende tilstand i løpet av de siste 12 månedene (krever psoralen pluss ultrafiolett A-stråling [PUVA], metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere; høypotens eller orale steroider)
6. Pasienter med kjent HIV-infeksjon: 1) CD4+-tall
7. Kjenn til aktiv hepatitt B (kronisk eller akutt) eller hepatitt C-infeksjon:
8. Alvorlige infeksjoner innen 4 uker før studiebehandling, inkludert men ikke begrenset til sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse
9. Tegn eller symptomer på infeksjon innen 2 uker før studiebehandling per behandlende lege og PI-vurdering.

10. Samtidig oral eller IV antibiotika innen 5 dager før studiebehandling

    * Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forebygge urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdom) er tillatt og kvalifisert så lenge antibiotikaen ikke er forbudt med studiemedisinen (se tabell 8 og 10).

11. Større kirurgisk prosedyre innen 28 dager før studiebehandling eller forventning om behov for en større kirurgisk prosedyre i løpet av studien
12. Tilstedeværelse eller historie med interstitiell lungesykdom eller interstitiell pneumonitt, inkludert klinisk signifikant strålingspneumonitt (dvs. påvirker dagliglivets aktiviteter eller krever terapeutisk intervensjon).
13. Langt QT-syndrom, familiehistorie med idiopatisk plutselig død eller medfødt lang QT-syndrom

14. Klinisk signifikante, ukontrollerte hjertesykdommer.

    • Ustabil angina innen 6 måneder før screening
    • Hjerteinfarkt innen 6 måneder før screening
    • Historie med dokumentert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association funksjonell klassifisering III-IV)
    • Ukontrollert hypertensjon definert av et systolisk blodtrykk (SBP) ≥ 160 mm Hg og/eller diastolisk blodtrykk (DBP) ≥ 100 mm Hg, med eller uten antihypertensiv medisin. Start eller justering av antihypertensive medisiner er tillatt før screening
    • Ventrikulære arytmier
    • Supraventrikulære og nodale arytmier som ikke kontrolleres med medisiner
    • Annen hjertearytmi som ikke kontrolleres med medisiner
    • QTcF (QT-intervall korrigert med Fridericias formel) ≥ 470 ms på screening-EKG (som gjennomsnitt av triplikat-EKG)
15. Større kirurgi (f.eks. intra-thorax, intraabdominal eller intra-bekken) innen 4 uker før (2 uker for reseksjon av hjernemetastaser) for å starte studieterapi eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av en slik prosedyre.
16. Kan ikke svelge eller absorbere studiemedisiner på grunn av svekkelse av GI-funksjon eller GI-sykdom, f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré eller malabsorpsjonssyndrom
17. Deltakere som får behandling med et enzyminduserende antikonvulsivt middel som ikke kan seponeres minst 1 uke før første dose av capmatinib, og i løpet av studien.
18. Andre alvorlige, akutte eller kroniske medisinske eller psykotiske tilstander, rusmisbruk eller laboratorieavvik som etter etterforskerens mening kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse, eller som kan forstyrre tolkningen av studieresultatene
19. Gravide eller ammende (ammende) kvinner

20. Kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, med mindre de bruker svært effektive prevensjonsmetoder under dosering og i én måned etter avsluttet behandling. Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer:

    • Total avholdenhet (når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder
    • Kvinnelig sterilisering (har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uten hysterektomi) total hysterektomi, eller tubal ligering minst seks uker før studiebehandling. Ved ooforektomi alene, kun når reproduksjonsstatusen til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering
    • Hannsterilisering (minst 6 måneder før screening). For kvinnelige forsøkspersoner i studien, bør den vasektomiserte mannlige partneren være den eneste partneren for det emnet
    • Bruk av injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder eller plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS), eller andre former for hormonell prevensjon som har sammenlignbar effekt (sviktfrekvens
21. Seksuelt aktive menn vil ikke være kvalifisert med mindre de bruker kondom under samleie mens de tar stoffet og i 3 måneder etter avsluttet behandling, og bør ikke ha barn i denne perioden. Kondom er nødvendig for alle seksuelt aktive menn for å hindre dem i å bli far til et barn OG for å forhindre levering av studiebehandling via sædvæske til partner. I tillegg må ikke mannlige deltakere donere sæd i tidsperioden spesifisert ovenfor
22. Deltakere som mottar behandling med følgende medisiner som ikke kan seponeres minst 1 uke før behandlingsstart med studieterapi og i løpet av studiens varighet: