Комбинация нератиниба и капматиниба (фаза Ib/II) у пациентов с метастатическим раком молочной железы и воспалительным раком молочной железы с аномальной активностью HER-семейства и пути c-Met, измеренная с помощью теста анализа сигналов CELsignia

Критерии включения

1. Подписанная форма информированного согласия (ICF) и соблюдение требований протокола исследования
2. Возраст 18 лет
3. Статус производительности ECOG 0-1

4. Подтвержденный диагноз метастатического рака молочной железы или воспалительного рака молочной железы в соответствии с международными согласованными критериями30:

   • Начало: быстрое появление эритемы, отека молочной железы и/или апельсиновой корочки, и/или теплая грудь, с или без подлежащей массы молочной железы
   • Продолжительность: История таких находок не более 6 месяцев
   • Протяженность: эритема, занимающая не менее 1/3 всей груди.
   • Патология: Патологическое подтверждение инвазивной карциномы
5. Пациенты с метастатическим или рецидивирующим РКК, которые не поддаются радикальному лечению доступной местной и системной терапией или метастатическим не-РКК после 1-6 линий терапии метастатического заболевания с периодом вымывания не менее 2 недель до начала исследуемого лечения.
6. Для фазы Ib — любой статус ER, PR и HER2, для фазы 2 — HER2-отрицательный статус в соответствии с рекомендациями ASCO/CAP и любой статус ER и PR.
7. Только для фазы II. Пациенты с измеримым заболеванием в соответствии с Критериями оценки ответа при солидной опухоли (RECIST, версия 1.1) (местное или отдаленное) и по крайней мере с одним метастатическим поражением, подлежащим коррекции для биопсии (центральная или штампованная)
8. Фракция выброса левого желудочка ≥ 50%, измеренная с помощью сканирования MUGA или эхокардиограммы.
9. Аномальная сигнальная активность HER-семейства и c-Met на основании результатов теста CELsignia MP (только для пациентов с фазой II).

10. Участники должны иметь адекватную функцию органов, включая следующие лабораторные показатели во время скринингового визита. Скрининг должен быть проведен в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата. Образцы для скрининга на гематологию и биохимию сыворотки должны быть взяты в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.

    • Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) >= 1,5 x 10^9/л без поддержки фактора роста Тромбоциты (PLT) >= 75 x 10^9/л
    • Гемоглобин (Hgb) >= 9 г/дл (расчетный клиренс креатинина (по формуле Кокрофта-Голта) >= 45 мл/мин
    • Общий билирубин (ТБИЛ) =< ВГН (верхняя граница нормы) со следующим исключением: пациенты с известной болезнью Жильбера, у которых уровень билирубина в сыворотке =< 3 x ВГН, могут быть включены в исследование Аспартаттрансаминаза (АСТ) =< 3 x ВГН, за исключением участники с метастазами в печень, которые могут быть включены только в том случае, если АСТ = < 5 x ULN
    • Аланинтрансаминаза (АЛТ) = < 3 x ВГН, за исключением участников с метастазами в печень, которые могут быть включены только в том случае, если АЛТ = < 5 x ВГН Щелочная фосфатаза (ЩФ) = < 5,0 x ВГН
    • Бессимптомная амилаза сыворотки = < степени 2. У участников с амилазой сыворотки 1 или 2 степени в начале исследования должно быть подтверждено отсутствие признаков и/или симптомов, предполагающих панкреатит или повреждение поджелудочной железы (например, повышенный уровень Р-амилазы, аномальные результаты визуализации). поджелудочной железы и др.) Липаза сыворотки =< ВГН
11. Желание и способность соблюдать запланированные визиты, план лечения и лабораторные анализы

Критерий исключения:

1. Сопутствующая противораковая терапия в течение 2 недель после начала исследуемого лечения; кроме:
2. Нестабильные и симптоматические метастазы в головной мозг (стабильное заболевание определяется как рентгенографическое исследование ЦНС через 4 недели после завершения лучевой терапии и через 2 недели после прекращения приема кортикостероидов)

3. Нежелательные явления от предшествующей противоопухолевой терапии, которые не разрешились до степени 1 (CTCAE v 5.0), за исключением алопеции, витилиго, боли, запора, диареи или утомляемости, если эти симптомы существовали во время исходного скрининга.

   я. Нейропатия 3 степени или выше, вызванная предшествующим лечением, которая не разрешилась до степени 2 или ниже, несмотря на наилучшую поддерживающую терапию.

4. Известные клинически значимые заболевания печени, включая активный вирусный, алкогольный или другой гепатит; цирроз печени
5. Острые обострения основного заболевания в течение последних 12 месяцев (требующие применения псоралена в сочетании с ультрафиолетовым излучением типа А [ПУФА], метотрексатом, ретиноидами, биологическими агентами, пероральными ингибиторами кальциневрина, сильнодействующими или пероральными стероидами)
6. Пациенты с известной ВИЧ-инфекцией: 1) количество CD4+
7. Знайте активный гепатит В (хронический или острый) или инфекцию гепатита С:
8. Тяжелые инфекции в течение 4 недель до исследуемого лечения, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
9. Признаки или симптомы инфекции в течение 2 недель до исследуемого лечения, согласно решению лечащего врача и PI.

10. Одновременный пероральный или внутривенный прием антибиотиков в течение 5 дней до исследуемого лечения

    * Пациенты, получающие антибиотики в профилактических целях (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или хронической обструктивной болезни легких), допускаются и имеют право на участие, если антибиотики не запрещены вместе с исследуемым препаратом (см. Таблицы 8 и 10).

11. Обширное хирургическое вмешательство в течение 28 дней до исследуемого лечения или ожидание необходимости в серьезном хирургическом вмешательстве в ходе исследования.
12. Наличие или наличие в анамнезе интерстициального заболевания легких или интерстициального пневмонита, включая клинически значимый лучевой пневмонит (т. е. влияющий на повседневную активность или требующий терапевтического вмешательства).
13. Синдром удлиненного интервала QT, идиопатическая внезапная смерть в семейном анамнезе или врожденный синдром удлиненного интервала QT

14. Клинически значимые, неконтролируемые пороки сердца.

    • Нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до скрининга
    • Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до скрининга
    • Задокументированная застойная сердечная недостаточность в анамнезе (функциональная классификация III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
    • Неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая систолическим артериальным давлением (САД) ≥ 160 мм рт. ст. и/или диастолическим артериальным давлением (ДАД) ≥ 100 мм рт. ст., с применением антигипертензивных препаратов или без них. До скрининга разрешено назначение или корректировка антигипертензивных препаратов.
    • Желудочковые аритмии
    • Наджелудочковые и узловые аритмии, не контролируемые медикаментозно
    • Другая сердечная аритмия, не купируемая лекарствами
    • QTcF (интервал QT, скорректированный по формуле Фридериции) ≥ 470 мс на скрининговой ЭКГ (как среднее значение трехкратной ЭКГ)
15. Крупная операция (например, внутригрудная, внутрибрюшная или внутритазовая) в течение 4 недель (2 недели для резекции метастазов в головной мозг) до начала исследуемой терапии или пациенты, которые не оправились от побочных эффектов такой процедуры.
16. Неспособность глотать или всасывать исследуемые препараты из-за нарушения функции ЖКТ или заболевания ЖКТ, например, язвенных заболеваний, неконтролируемой тошноты, рвоты, диареи или синдрома мальабсорбции.
17. Участники, получающие лечение любым фермент-индуцирующим противосудорожным препаратом, прием которого нельзя прекратить по крайней мере за 1 неделю до первой дозы капматиниба и на протяжении всего исследования.
18. Другие тяжелые, острые или хронические медицинские или психотические состояния, злоупотребление психоактивными веществами или лабораторные отклонения, которые, по мнению исследователя, могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании, или которые могут помешать интерпретации результатов исследования.
19. Беременные или кормящие (кормящие) женщины

20. Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, если только они не используют высокоэффективные методы контрацепции во время дозирования и в течение одного месяца после прекращения лечения. К высокоэффективным методам контрацепции относятся:

    • Полное воздержание (когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
    • Женская стерилизация (перенесшая хирургическую двустороннюю овариэктомию с гистерэктомией или без нее), тотальная гистерэктомия или перевязка маточных труб не менее чем за шесть недель до начала исследуемого лечения. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.
    • Мужская стерилизация (не менее чем за 6 месяцев до скрининга). Для субъектов женского пола, участвующих в исследовании, партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого субъекта.
    • Использование инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции или установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС), или других форм гормональной контрацепции, которые имеют сопоставимую эффективность (частота неудач
21. Сексуально активные мужчины не будут иметь право на участие, если они не будут использовать презерватив во время полового акта во время приема наркотиков и в течение 3 месяцев после прекращения лечения, и не должны быть отцами в этот период. Презерватив необходим всем сексуально активным мужчинам, чтобы они не стали отцами ребенка И чтобы предотвратить передачу исследуемого препарата партнеру через семенную жидкость. Кроме того, участники мужского пола не должны сдавать сперму в течение указанного выше периода времени.
22. Участники, получающие лечение следующими препаратами, отмена которых не может быть прекращена по крайней мере за 1 неделю до начала лечения исследуемой терапией и на время исследования: