Neratinib og Capmatinib-kombination (fase Ib/II) i metastatisk brystkræft og inflammatorisk brystcancerpatienter med abnorm HER-familie og c-Met Pathway-aktivitet målt ved CELsignia Signaling Analysis Test

Inklusionskriterier

1. Underskrevet Informed Consent Form (ICF) og overholde kravene i undersøgelsesprotokollen
2. Alder 18 år
3. ECOG ydeevne status 0-1

4. Bekræftet diagnose af metastatisk brystkræft eller inflammatorisk brystkræft i henhold til internationale konsensuskriterier30:

   • Debut: Hurtigt indsættende brysterytem, ​​ødem og/eller peau d'orange og/eller varmt bryst, med eller uden en underliggende brystmasse
   • Varighed: Historien om sådanne fund ikke mere end 6 måneder
   • Omfang: Erytem optager mindst 1/3 af hele brystet
   • Patologi: Patologisk bekræftelse af invasivt karcinom
5. Patienter med metastatisk eller recidiverende IBC, som ikke er modtagelige for kurativ behandling med tilgængelig lokal og systemisk terapi eller metastatisk non-IBC efter 1-6 behandlingslinjer for metastatisk sygdom med mindst 2 ugers udvaskningsperiode før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
6. For fase Ib, enhver ER-, PR- og HER2-status, for fase 2, HER2-negativ i henhold til ASCO/CAP-retningslinjer og enhver ER- og PR-status.
7. Kun for fase II, patienter med målbar sygdom i henhold til responsevalueringskriterierne i solid tumor (RECIST, v1.1) (lokalt eller fjernt) og mindst én metastatisk læsion, der kan ændres til biopsi (kerne eller punch)
8. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion ≥ 50 % målt ved MUGA-scanning eller ekkokardiogram.
9. Unormal HER-familie- og c-Met-signalaktivitet baseret på CELsignia MP-testresultater (kun for fase II-patienter).

10. Deltagerne skal have tilstrækkelig organfunktion, herunder følgende laboratorieværdier ved screeningsbesøget. Screening skal finde sted inden for 28 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet. Screeningsprøver for hæmatologi og serumkemi skal udtages inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet

    • Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L uden vækstfaktorunderstøttelse Blodplader (PLT) >= 75 x 10^9/L
    • Hæmoglobin (Hgb) >= 9 g/dL (beregnet kreatininclearance (ved hjælp af Cockcroft-Gault formel) >= 45 ml/min.
    • Total bilirubin (TBIL) =< ULN (øvre normalgrænse) med følgende undtagelse: Patienter med kendt Gilbert-sygdom, som har serumbilirubinniveau =< 3 x ULN, kan optages Aspartattransaminase (AST) =< 3 x ULN, undtagen for deltagere med levermetastaser, som kun må inkluderes, hvis AST =< 5 x ULN
    • Alanintransaminase (ALT) =< 3 x ULN, bortset fra deltagere med levermetastaser, som kun må inkluderes, hvis ALT =< 5 x ULN Alkalisk fosfatase (ALP) =< 5,0 x ULN
    • Asymptomatisk serumamylase =< grad 2. Deltagere med grad 1 eller grad 2 serumamylase i begyndelsen af ​​undersøgelsen skal bekræftes, at de ikke har nogen tegn og/eller symptomer, der tyder på pancreatitis eller pancreasskade (f.eks. forhøjet P-amylase, unormale billeddiagnostiske fund af pancreas osv.) Serumlipase =< ULN
11. Villig og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan og laboratorieundersøgelser

Ekskluderingskriterier:

1. Samtidig anticancerterapi inden for 2 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling; undtagen:
2. Ustabil og symptomatisk hjernemetastase (stabil sygdom er defineret som CNS-radiografisk undersøgelse 4 uger efter afslutning af strålebehandling og 2 uger efter seponering af kortikosteroider)

3. Bivirkninger fra tidligere anticancerbehandling, som ikke er forsvundet til grad 1 (CTCAE v 5.0), bortset fra alopeci, vitiligo, smerter, forstoppelse, diarré eller træthed, hvis disse symptomer eksisterede under screeningens baseline.

   jeg. Grad 3 eller derover neuropati induceret fra tidligere behandling, som ikke er løst til grad 2 eller derunder på trods af bedste støttende behandling

4. Kendt klinisk signifikant leversygdom, herunder aktiv viral, alkoholisk eller anden hepatitis; skrumpelever
5. Akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand inden for de sidste 12 måneder (kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling [PUVA], methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere; højpotens eller orale steroider)
6. Patienter med kendt HIV-infektion: 1) CD4+-tal
7. Kend aktiv hepatitis B (kronisk eller akut) eller hepatitis C-infektion:
8. Alvorlige infektioner inden for 4 uger før undersøgelsesbehandling, inklusive, men ikke begrænset til hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse
9. Tegn eller symptomer på infektion inden for 2 uger før undersøgelsesbehandling pr. behandlende læge og PI-bedømmelse.

10. Samtidig oral eller IV antibiotika inden for 5 dage før undersøgelsesbehandling

    * Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. til forebyggelse af en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) er tilladt og berettiget, så længe antibiotika ikke er forbudt sammen med undersøgelsesmedicinen (se tabel 8 og 10).

11. Større kirurgisk indgreb inden for 28 dage før undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for et større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen
12. Tilstedeværelse eller historie af interstitiel lungesygdom eller interstitiel lungebetændelse, herunder klinisk signifikant strålingspneumonitis (dvs. påvirker daglige aktiviteter eller kræver terapeutisk intervention).
13. Langt QT-syndrom, familiehistorie med idiopatisk pludselig død eller medfødt lang QT-syndrom

14. Klinisk signifikante, ukontrollerede hjertesygdomme.

    • Ustabil angina inden for 6 måneder før screening
    • Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før screening
    • Anamnese med dokumenteret kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV)
    • Ukontrolleret hypertension defineret ved et systolisk blodtryk (SBP) ≥ 160 mm Hg og/eller diastolisk blodtryk (DBP) ≥ 100 mm Hg, med eller uden antihypertensiv medicin. Påbegyndelse eller justering af antihypertensiv medicin(er) er tilladt før screening
    • Ventrikulære arytmier
    • Supraventrikulære og nodale arytmier ikke kontrolleres med medicin
    • Anden hjertearytmi, der ikke kontrolleres med medicin
    • QTcF (QT-interval korrigeret med Fridericias formel) ≥ 470 ms på screenings-EKG'et (som gennemsnit af tredobbelt EKG)
15. Større kirurgi (f.eks. intra-thorax, intra-abdominal eller intra-bækken) inden for 4 uger før (2 uger til resektion af hjernemetastaser) til start af undersøgelsesterapi, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger af en sådan procedure.
16. Ude af stand til at sluge eller absorbere undersøgelsesmedicin på grund af svækkelse af GI-funktion eller GI-sygdom, f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré eller malabsorptionssyndrom
17. Deltagere, der modtager behandling med et hvilket som helst enzym-inducerende antikonvulsivt middel, som ikke kan seponeres mindst 1 uge før første dosis af capmatinib, og i hele undersøgelsens varighed.
18. Andre alvorlige, akutte eller kroniske medicinske eller psykotiske tilstande, stofmisbrug eller laboratorieabnormiteter, som efter investigators mening kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse, eller som kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater
19. Gravide eller ammende (ammende) kvinder

20. Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, medmindre de bruger højeffektive præventionsmetoder under dosering og i en måned efter behandlingens ophør. Meget effektive præventionsmetoder omfatter:

    • Total afholdenhed (når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder
    • Kvindelig sterilisering (har haft kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uden hysterektomi) total hysterektomi eller tubal ligering mindst seks uger før undersøgelsesbehandling. I tilfælde af oophorektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende hormonniveauvurdering
    • Sterilisering af mænd (mindst 6 måneder før screening). For kvindelige forsøgspersoner i undersøgelsen bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner for det pågældende emne
    • Brug af injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder eller placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS) eller andre former for hormonel prævention, der har sammenlignelig effekt (fejlrate
21. Seksuelt aktive mænd vil ikke være berettigede, medmindre de bruger kondom under samleje, mens de tager medicin og i 3 måneder efter ophør med behandlingen og bør ikke blive far til et barn i denne periode. Et kondom er påkrævet for alle seksuelt aktive mænd for at forhindre dem i at blive far til et barn OG for at forhindre levering af undersøgelsesbehandling via sædvæske til partneren. Derudover må mandlige deltagere ikke donere sæd i den ovennævnte periode
22. Deltagere, der modtager behandling med følgende medicin, som ikke kan seponeres mindst 1 uge før påbegyndelse af behandling med undersøgelsesterapi og i undersøgelsens varighed: