Kombination av Neratinib och Capmatinib (Fas Ib/II) i patienter med metastaserad bröstcancer och inflammatorisk bröstcancer med onormal HER-familj och c-Met Pathway-aktivitet, mätt med CELsignia Signaling Analysis Test

Inklusionskriterier

1. Undertecknat formulär för informerat samtycke (ICF) och uppfylla kraven i studieprotokollet
2. Ålder 18 år
3. ECOG prestandastatus 0-1

4. Bekräftad diagnos av metastaserad bröstcancer eller inflammatorisk bröstcancer enligt internationella konsensuskriterier30:

   • Debut: Snabbt insättande av erytem i bröstet, ödem och/eller peau d'orange och/eller varmt bröst, med eller utan en underliggande bröstmassa
   • Varaktighet: Historik av sådana fynd inte mer än 6 månader
   • Omfattning: Erytem som upptar minst 1/3 av hela bröstet
   • Patologi: Patologisk bekräftelse av invasivt karcinom
5. Patienter med metastaserande eller återkommande IBC som inte är mottagliga för kurativ behandling med tillgänglig lokal och systemisk terapi eller metastaserande icke-IBC efter 1-6 behandlingslinjer för metastaserande sjukdom med minst 2 veckors uttvättningsperiod innan studiebehandlingen påbörjas.
6. För Fas Ib, alla ER-, PR- och HER2-status, För Fas 2, HER2-negativa enligt ASCO/CAP-riktlinjer och eventuell ER- och PR-status.
7. Endast för fas II, patienter med mätbar sjukdom enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumor (RECIST, v1.1) (lokal eller avlägsen) och minst en metastatisk lesion som kan korrigeras för biopsi (kärna eller stans)
8. Vänsterkammars ejektionsfraktion ≥ 50 % mätt med MUGA-skanning eller ekokardiogram.
9. Onormal HER-familj och c-Met signaleringsaktivitet baserad på CELsignia MP-testresultat (endast för fas II-patienter).

10. Deltagarna måste ha adekvat organfunktion inklusive följande laboratorievärden vid screeningbesöket. Screening måste ske inom 28 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Screeningprover för hematologi och serumkemi måste tas inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet

    • Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L utan stöd för tillväxtfaktor Trombocyter (PLT) >= 75 x 10^9/L
    • Hemoglobin (Hgb) >= 9 g/dL ( Beräknat kreatininclearance (med Cockcroft-Gaults formel) >= 45 mL/min
    • Totalt bilirubin (TBIL) =< ULN (övre normalgräns) med följande undantag: Patienter med känd Gilberts sjukdom som har serumbilirubinnivå =< 3 x ULN kan inkluderas aspartattransaminas (ASAT) =< 3 x ULN, utom för deltagare med levermetastaser, som endast får inkluderas om ASAT =< 5 x ULN
    • Alanintransaminas (ALT) =< 3 x ULN, förutom för deltagare med levermetastaser, som endast får inkluderas om ALT =< 5 x ULN Alkaliskt fosfatas (ALP) =< 5,0 x ULN
    • Asymtomatisk serumamylas =< grad 2. Deltagare med grad 1 eller grad 2 serumamylas i början av studien måste bekräftas att de inte har några tecken och/eller symtom som tyder på pankreatit eller pankreasskada (t.ex. förhöjt P-amylas, onormala avbildningsfynd av pankreas etc.) Serumlipas =< ULN
11. Vill och kan följa schemalagda besök, behandlingsplan och laboratorietester

Exklusions kriterier:

1. Samtidig anticancerterapi inom 2 veckor efter påbörjad studiebehandling; bortsett från:
2. Instabil och symptomatisk hjärnmetastasering (Stabil sjukdom definieras som CNS-röntgenstudie 4 veckor efter avslutad strålbehandling och 2 veckor efter avslutad behandling med kortikosteroider)

3. Biverkningar från tidigare anticancerterapi som inte har försvunnit till grad 1 (CTCAE v 5.0) förutom alopeci, vitiligo, smärta, förstoppning, diarré eller trötthet om dessa symtom fanns under screeningens baslinje.

   i. Grad 3 eller högre neuropati inducerad från tidigare behandling, som inte lösts till grad 2 eller lägre trots bästa stödjande vård

4. Känd kliniskt signifikant leversjukdom, inklusive aktiv viral, alkoholisk eller annan hepatit; cirros
5. Akuta exacerbationer av underliggande tillstånd under de senaste 12 månaderna (kräver psoralen plus ultraviolett A-strålning [PUVA], metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare; högpotens eller orala steroider)
6. Patienter med känd HIV-infektion: 1) CD4+-tal
7. Känn till aktiv hepatit B (kronisk eller akut) eller hepatit C-infektion:
8. Allvarliga infektioner inom 4 veckor före studiebehandling, inklusive men inte begränsat till sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation
9. Tecken eller symtom på infektion inom 2 veckor före studiebehandling enligt behandlande läkare och PI-bedömning.

10. Samtidig oral eller IV antibiotika inom 5 dagar före studiebehandling

    * Patienter som får profylaktisk antibiotika (t.ex. för att förebygga en urinvägsinfektion eller kronisk obstruktiv lungsjukdom) är tillåtna och berättigade så länge som antibiotikan inte är förbjuden tillsammans med studiemedicinen (se tabellerna 8 och 10).

11. Större kirurgiska ingrepp inom 28 dagar före studiebehandling eller förväntan om behov av ett större kirurgiskt ingrepp under studiens gång
12. Närvaro eller historia av interstitiell lungsjukdom eller interstitiell pneumonit, inklusive kliniskt signifikant strålningspneumonit (d.v.s. påverkar dagliga aktiviteter eller kräver terapeutisk intervention).
13. Långt QT-syndrom, familjehistoria av idiopatisk plötslig död eller medfött långt QT-syndrom

14. Kliniskt signifikanta, okontrollerade hjärtsjukdomar.

    • Instabil angina inom 6 månader före screening
    • Hjärtinfarkt inom 6 månader före screening
    • Historik av dokumenterad kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association funktionell klassificering III-IV)
    • Okontrollerad hypertoni definierad av ett systoliskt blodtryck (SBP) ≥ 160 mm Hg och/eller diastoliskt blodtryck (DBP) ≥ 100 mm Hg, med eller utan antihypertensiv medicin. Initiering eller justering av blodtryckssänkande medicin(er) är tillåten före screening
    • Ventrikulära arytmier
    • Supraventrikulära och nodala arytmier som inte kontrolleras med medicin
    • Annan hjärtarytmi som inte kontrolleras med medicin
    • QTcF (QT-intervall korrigerat med Fridericias formel) ≥ 470 ms på screening-EKG (som medelvärde av triplikat EKG)
15. Större operationer (t.ex. intra-thorax, intra-abdominal eller intra-bäcken) inom 4 veckor innan (2 veckor för resektion av hjärnmetastaser) till start av studieterapi eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av en sådan procedur.
16. Kan inte svälja eller absorbera studieläkemedel på grund av försämrad GI-funktion eller GI-sjukdom, t.ex. ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré eller malabsorptionssyndrom
17. Deltagare som får behandling med något enzyminducerande antikonvulsivt medel som inte kan avbrytas minst 1 vecka före den första dosen av capmatinib och under hela studien.
18. Andra allvarliga, akuta eller kroniska medicinska eller psykotiska tillstånd, missbruk eller laboratorieavvikelser som enligt utredarens åsikt kan öka risken förknippad med studiedeltagande, eller som kan störa tolkningen av studieresultaten
19. Gravida eller ammande (ammande) kvinnor

20. Kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som fysiologiskt kan bli gravida, såvida de inte använder högeffektiva preventivmetoder under dosering och under en månad efter avslutad behandling. Mycket effektiva preventivmetoder inkluderar:

    • Total abstinens (när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmedelsmetoder
    • Kvinnlig sterilisering (har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi med eller utan hysterektomi) total hysterektomi eller äggledarligering minst sex veckor innan studiebehandling. Enbart vid ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån
    • Sterilisering av män (minst 6 månader före screening). För kvinnliga försökspersoner i studien bör den vasektomiserade manliga partnern vara den enda partnern för den försökspersonen
    • Användning av injicerade eller implanterade hormonella preventivmetoder eller placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS), eller andra former av hormonella preventivmedel som har jämförbar effekt (felfrekvens
21. Sexuellt aktiva män kommer inte att vara berättigade om de inte använder kondom under samlag medan de tar drog och under 3 månader efter att behandlingen avslutats och bör inte avla barn under denna period. En kondom krävs för alla sexuellt aktiva män för att förhindra att de blir far till ett barn OCH för att förhindra leverans av studiebehandling via sädesvätska till partner. Dessutom får manliga deltagare inte donera spermier under den tidsperiod som anges ovan
22. Deltagare som får behandling med följande mediciner som inte kan avbrytas minst 1 vecka före behandlingsstart med studieterapi och under studiens varaktighet: