Durvalumab (MEDI4736) 联合铂类化疗治疗晚期 LCNEC：II 期试验研究

纳入标准：

• 晚期（IV 期或 III 期不符合根治性治疗条件）LCNEC，之前没有针对晚期疾病进行全身治疗

  • 根据 RECIST 1.1 标准可测量的疾病（至少有 1 个病灶，之前未照射过，在基线时符合 RECIST 1.1 目标病灶 (TL)）
  • ECOG PS≤1
  • 体重>30kg
  • 至少3个月的预期寿命

  • 允许脑转移，前提是这些脑转移在手术或放射治疗（立体定向放射治疗或全脑放射治疗）后无症状或临床稳定，并且不需要皮质类固醇治疗

    - 允许使用 10 毫克泼尼松或等效药物

  • 正常血液学、肾脏、肝脏和甲状腺功能参数：

    • 中性粒细胞绝对计数≥1500/mm3，血小板≥100,000/mm3，血红蛋白≥9g/dL；
    • 肌酐清除率≥ 40 mL/min（如果选择基于顺铂的方案，则≥ 50 mL/min）；
    • 总胆红素 ≤ 1.5 mg/dL； ALT+ AST 水平 £ 2.5 × ULN；对于肝转移患者 £ 5 × ULN；
  • TSH 在正常范围内，如果 TSH 异常 - 正常总 T3/游离 T3 和游离 T4
  • 具有生育潜力的女性患者（绝经后：≥ 12 个月的非治疗性闭经或手术绝育）在开始治疗前必须进行阴性妊娠试验（血清/尿液）
  • 所有有生育潜力的女性患者和有生育潜力伴侣的男性患者，必须同意在接受研究治疗期间和停止研究治疗后 90 天内使用屏障避孕方法
  • 年龄≥18
  • 能够签署知情同意书，包括遵守知情同意书 (ICF) 和本协议中列出的要求和限制。 在执行任何协议相关程序（包括筛选评估）之前，从患者/法定代表处获得的书面知情同意书和任何当地要求的授权
  • 患者愿意并能够在研究期间遵守方案，包括接受治疗和安排的访问和检查，包括随访

排除标准：

• 排除标准：

  • 癌性脑膜炎或癌性脑膜炎病史
  • 先前使用抗 PD-1/抗 PD-L1 药物/化疗进行过治疗

• 既往接受过抗 PD-1/抗 PD-L1 药物/铂类化疗作为非转移性疾病的新辅助或辅助治疗的患者必须经历至少 6 个月的无病间隔期自上次抗 PD-1/抗 PD-L1 药物/化疗给药以来。

  • 之前接受过抗 PD-1/抗 PD-L1 药物治疗的患者：

• 必须没有经历过导致永久停止先前免疫治疗的毒性。
• 在筛选本研究之前，接受先前免疫治疗的所有 AE 必须完全解决或解决到基线
• 在接受先前的免疫治疗时，不得经历过≥3 级免疫相关 AE 或任何级别的免疫相关神经系统或眼部 AE；内分泌 AE ≤ 2 级的患者如果在适当的替代疗法下稳定维持且无症状，则允许入组

• 不得需要使用除皮质类固醇以外的额外免疫抑制来治疗 AE，如果再次挑战，则 AE 不会复发，并且目前不需要每天 > 10 mg 泼尼松或等效剂量的维持剂量

  • 除脱发、白斑和纳入标准中定义的实验室值外，任何未解决的毒性 ≥ 先前抗癌治疗的 2 级：

• 咨询 PI 后，将根据具体情况对 ≥ 2 级神经病变患者进行评估

• 只有在咨询 PI 后，才可能包括无法合理预期会因 durvalumab 治疗而加重的不可逆毒性患者

  • 研究治疗后 1 周内对大脑/肺部进行放射治疗

• 可以在研究治疗之前的任何时间点完成对其他部位（不包括脑和肺）的既往放疗

  • 研究治疗后 4 周内进行过大手术
  • 用于癌症治疗的任何同步化疗（除按照方案外）、免疫检查点抑制剂、生物制剂或激素疗法
  • 在首次服用 durvalumab 之前的 14 天内当前或之前使用过免疫抑制药物。 以下是此标准的例外情况：
• 鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射）
• 生理剂量的全身性皮质类固醇不超过 <<10 mg/day>> 泼尼松或其等效物
• 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如 CT 扫描术前用药）

在研究治疗开始前 30 天内收到减毒活疫苗；如果入组，患者在接受研究治疗期间和最后一剂研究治疗后 30 天内不应接种活疫苗

• 体重<30公斤

• 活动性或既往记录的自身免疫或炎症性疾病（包括炎症性肠病 [例如，结肠炎或克罗恩病]、系统性红斑狼疮、结节病或韦格纳综合征 [肉芽肿病伴多血管炎、格雷夫斯病、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等]） . 以下是此标准的例外情况：

  • 白斑或脱发患者
  • 甲状腺功能减退症患者（例如，桥本综合征后）激素替代治疗稳定
  • 任何不需要全身治疗的慢性皮肤病
  • 在咨询 PI 后，可根据个人情况纳入过去 5 年内无活动性疾病的患者
  • 仅靠饮食控制的乳糜泻患者
• 既往同种异体骨髓移植或实体器官移植
• 活动性原发性免疫缺陷病史
• 艾滋病/艾滋病毒阳性（按病史）
• 活动性肺结核

• 患有活动性乙型肝炎（HBV，慢性或急性；定义为筛查时乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 检测呈阳性）或丙型肝炎的患者

  • 既往感染 HBV 或已解决 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心 (HBc) 抗体且不存在 HBsAg）的患者符合条件
  • 只有当聚合酶链反应对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格
• 任何严重或不受控制的并发情况的证据，使患者因参与研究而处于不可接受的风险/混淆解释研究数据的能力，限制对研究要求的依从性，显着增加发生 AE 的风险，包括但不限于活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、未控制的高血压、不稳定型心绞痛、慢性腹泻、间质性肺病

• 另一种原发性恶性肿瘤的病史，除了：

  • 以治愈为目的治疗的恶性肿瘤，在研究治疗首次给药前 ≥ 5 年没有已知的活动性疾病，并且复发的潜在风险低
  • 没有疾病证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑得到充分治疗
  • 没有疾病证据的原位癌得到充分治疗
• CT禁忌症
• 已知对任何研究药物或任何研究药物赋形剂过敏或超敏反应
• 怀孕或哺乳期的女性患者或具有生殖潜力的男性或女性患者从筛选到最后一次 durvalumab 单药治疗后 90 天不愿采用有效的节育措施
• 无法签署知情同意书
• 同时参加另一项临床研究，除非它是观察性（非干预性）临床研究或在自上次研究治疗后超过 4 周的干预性研究随访期间
• 先前的 durvalumab 临床研究中的先前随机化或治疗，无论治疗组分配如何。